Nature Medicine：基因變異可能是糖尿病差異的原因！

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-06-27 09:43:00【大中小】

摘要：非洲血統人群中常見的一種基因變異與糖尿病并發癥的風險增加有關。

6月25日發表在《自然醫學》(Nature Medicine)雜志上的一篇報道稱，非洲血統人群中常見的一種基因變異與糖尿病并發癥(包括糖尿病視網膜病變)的風險增加有關。

研究人員發現，攜帶G6PDdef變異基因的人可能會延遲糖尿病的診斷和預防糖尿病并發癥所需的治療，因為它與HbA1c水平降低有關，HbA1c是一種廣泛使用的血糖水平臨床指標。

圖1 G6PD的適應性選擇與糖尿病并發癥的差異

該論文總結道，檢測導致G6PD缺乏癥的基因變異可能會改善臨床醫生診斷和治療糖尿病的方式，從而有助于減少長期觀察到的歐洲和非洲血統個體之間糖尿病并發癥的差異。

這項多機構研究由范德比爾特大學醫學中心(VUMC)、弗吉尼亞州田納西河谷醫療系統和美國退伍軍人事務部的百萬退伍軍人計劃(MVP)、埃默里大學醫學院和約瑟夫麥克斯韋克利蘭亞特蘭大退伍軍人醫療系統牽頭。

“這一發現可能會改變美國和世界各地數百萬糖尿病患者的治療方式，”該論文的共同通訊作者、醫學碩士Todd Edwards博士說。兩人都是VUMC的教員，隸屬于VA田納西河谷醫療保健系統。

醫學副教授愛德華茲說:“還需要做更多的工作，比如衛生經濟學和政策研究，以及臨床試驗，以建立利用這些知識預防糖尿病并發癥的最佳方法。”“現在這個過程可以開始了。”

全球有超過4億人患有G6PD缺乏癥。盡管大多數MVP參與者是男性，但數百萬攜帶G6PDdef變異的女性患糖尿病并發癥的風險也會增加。

“雖然這一發現可能會影響數百萬人管理糖尿病的方式，但它也強調了在生物醫學研究中納入不同人群的重要性，”該論文的第一作者、美國國立衛生研究院(NIH)國家環境健康科學研究所博士后研究員Joseph Breeyear博士說。

“通過納入代表性不足的個體，我們可以識別影響健康結果的遺傳變異”。

糖尿病性視網膜病變，即視網膜血管和眼球后部神經的損傷，可導致永久性視力喪失，以前曾被認為與被稱為單核苷酸多態性(snp)的遺傳變異有關，但這些關聯主要是在歐洲和亞洲血統的個體中進行的研究。

在美國，糖尿病視網膜病變的估計患病率從非西班牙裔白人的24%到非西班牙裔黑人的34%不等。

為了更好地理解為什么一些糖尿病患者會患視網膜病變，而另一些則不會，研究人員對超過19.7萬名糖尿病患者進行了一項聯合祖先全基因組關聯研究(GWAS)，其中包括超過6.8萬名糖尿病視網膜病變患者。

該研究是迄今為止對糖尿病視網膜病變遺傳性進行的最大的基于snp的血統分層估計，包括了前所未有的非西班牙裔非洲血統的個體-超過46,000人。

研究人員利用了來自百萬退伍軍人計劃、英國生物庫、VUMC生物庫(稱為BioVU)、波士頓麻省總醫院布里格姆生物庫的電子健康記錄和基因組數據，以及2019年一項研究的匯總統計數據。

圖2 折線圖總結了糖尿病視網膜病變的擬合對數比值和糖尿病診斷后平均HbA1c的95%置信區間

他們還調查了G6PDdef對美國國立衛生研究院(nih)贊助的控制糖尿病心血管風險行動(ACCORD)臨床試驗參與者中糖尿病并發癥風險的影響，該試驗評估了10,000多名2型糖尿病成年人嚴格控制糖尿病對心血管事件的影響。

他們的分析發現，在ACCORD試驗中，盡管接受了降低HbA1c水平的標準治療，但非西班牙裔非洲血統的G6PDdef個體與沒有這種變異的個體相比，患兩種糖尿病并發癥(糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病)的可能性明顯更高。

目前的研究發現了9個以前未報道的位點，或染色體上的位置，它們與糖尿病視網膜病變有關，包括一種進化適應性遺傳變異，可能解釋糖尿病并發癥的一些種族差異。

G6PDdef變異導致葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏。這種基因變異只在非洲和一些亞洲人群中常見，可能是為了防止嚴重的瘧疾而進化出來的。

它與較短的紅細胞壽命有關，這會降低HbA1c水平，但不會降低血糖水平。這種“不匹配”可以掩蓋高血糖的真實程度:在攜帶G6PDdef突變的個體中，HbA1c水平系統性地低估了血糖水平。

基于這種基因變異的普遍性，研究人員估計，在美國，超過25萬非西班牙裔非洲人的糖尿病患者可能有一定程度的G6PD缺乏癥。

這些數據與之前的一項研究大致一致，該研究估計，由于G6PDdef變異，美國有多達65萬非西班牙裔非洲人的糖尿病可能被診斷得很晚，或仍未被診斷出來。

研究人員總結說:“通過全面的篩查……以及隨后的標準治療，可能針對葡萄糖而不是HbA1c目標，僅在美國就可以避免近12%的非西班牙裔非洲人糖尿病視網膜病變病例和9%的糖尿病神經病變病例。”

VUMC婦產科助理教授Giri指出，HbA1c作為高血糖的標志在大多數人身上都很有效，但對于影響酶功能的遺傳疾病(如G6PD缺乏癥)患者來說就不那么有效了。

“如果HbA1c沒有廣泛用于糖尿病的篩查和管理，我們可能不會觀察到這樣的發現，”他說。

18個研究小組參與了這項研究，其中包括6個隸屬于退伍軍人事務部的研究小組。

參考資料

[1] Adaptive selection at G6PD and disparities in diabetes complications


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此文關鍵字：基因變異糖尿病并發癥 G6PDdef變異基因

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