Nature Medicine：這些突變在預測免疫治療效果上比TMB更好

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-02-01 10:06:00【大中小】

摘要：約翰霍普金斯大學醫學院等機構的研究人員發現，整個TMB中有一部分突變，在癌癥演化過程中不太可能被剔除，從而使得腫瘤一直被免疫系統發現，因此更容易對免疫治療產生應答。

癌癥專家曾嘗試用腫瘤突變的總數，也就是腫瘤突變負荷（TMB），來預測患者對免疫治療的應答，但有時并不成功。如今，約翰霍普金斯大學醫學院等機構的研究人員發現，整個TMB中有一部分突變，在癌癥演化過程中不太可能被剔除，從而使得腫瘤一直被免疫系統發現，因此更容易對免疫療法產生應答。

他們將這部分突變稱為持續性突變（persistent mutations）。這種突變負荷可幫助臨床醫生更準確選擇患者進入新型免疫療法的臨床試驗，或預測免疫檢查點阻斷療法的治療效果。這項研究成果于1月26日發表在《Nature Medicine》雜志上。

圖1 持續性突變可幫助臨床醫生更準確選擇患者進入新型免疫療法的臨床試驗（圖源：[1]）

通訊作者、約翰霍普金斯大學的腫瘤學副教授Valsamo Anagnostou表示：“在嘗試用腫瘤突變負荷作為癌癥免疫治療應答的通用預測性生物標志物時，我們遇到不少挫折。因此，當務之急是從整個TMB中鑒定出最有生物學意義的突變。我們的研究表明，這種突變存在于基因組的非整倍體區域（遺傳物質增加或缺失的區域）中。”

免疫檢查點是免疫系統的天然開關，它在需要時激發免疫反應，并在工作完成時將其關閉。癌細胞利用這一機制，關閉了針對癌細胞的免疫反應。檢查點阻斷是一種免疫療法，它使用單個藥物或藥物組合來阻斷關閉，使得免疫細胞能夠對抗癌癥。

Anagnostou表示，他們假設，在整個TMB中，并非所有突變都具有相同的權重，相反，他們注意到其中一個子集能夠讓腫瘤被免疫系統發現，更有可能是免疫治療中免疫腫瘤控制的關鍵驅動因素。

每個細胞中的染色體通常有兩個拷貝，但癌癥基因組是非整倍體的，這意味著癌細胞中的某些染色體只有一個拷貝，而其他染色體有多個拷貝。他們假設，隨著癌癥的發展和演化，存在于這些基因組區域的突變可能被保留。Anagnostou解釋說，若基因組區域只有一個拷貝，那么消除該拷貝對癌細胞來說可能是致命的，而在多個拷貝存在突變的情況下，消除所有突變似乎又是不大可能的。

“這些‘頑固的’突變總是存在于癌細胞中，使得癌細胞會被免疫系統發現，”她說。“如果癌細胞被免疫系統視為外來物，那么就會產生抗腫瘤免疫反應。在開展免疫治療時，這種反應會增強，隨著時間的推移，免疫系統會不斷消滅含有這些持續性突變的癌細胞。”

Anagnostou及其同事對31種腫瘤類型開展了泛癌癥分析，以了解持續性突變情況，具體涉及到9,000多個腫瘤。他們評估了每個細胞有一個拷貝和每個細胞有兩個拷貝的基因組區域，發現一個拷貝的區域的突變丟失率低于兩個拷貝的區域，這支持了單拷貝區域的突變難以消除的觀點。與總體TMB相比，持續性突變的分布也有所不同，一個腫瘤的TMB并不總是與持續性突變負荷一致。

圖2 持久性突變含與TMB之間的相關性評估（圖源：[1]）

研究人員還利用7個患者隊列的已發表數據，探討了持續性突變負荷與TMB之間的關系，總共有485名患者，他們患有黑色素瘤、非小細胞肺癌或間皮瘤，并接受了免疫檢查點阻斷療法。他們還研究了39名HPV陰性的頭頸癌患者的這些特征。研究小組再次觀察到，在分析的癌癥中，總體TMB和持續性突變負荷是不同的。有些腫瘤的總體TMB較高，但持續性突變的子集較小，相反，有些腫瘤的總體TMB較低，但持續性突變的比例較高。

在進一步的分析中，研究人員評估了較高的持續性突變負荷（pTMB）是否與未接受治療的腫瘤患者的臨床結局有關。他們發現，肺鱗狀細胞癌、黑色素瘤和子宮癌的總生存期延長與pTMB有顯著關聯，但他們研究的其他癌癥類型沒有關聯。

之后，他們在542名黑色素瘤、非小細胞肺癌、間皮瘤和頭頸癌患者中評估了pTMB、多拷貝和單拷貝突變在預測免疫檢查點阻斷應答方面的潛力，發現pTMB高的腫瘤對免疫治療有更高的應答率，而TMB或腫瘤非整倍體不能有效區分有應答和無應答的腫瘤。

這些結果進一步支持了持續性突變的臨床應用。未來的研究方向包括對這些結果進行進一步的大規模驗證，以及開展前瞻性分析，以評估持續性突變負荷在選擇免疫治療患者中的作用。

參考資料：

[1] Niknafs, N., Balan, A., Cherry, C. et al. Persistent mutation burden drives sustained anti-tumor immune responses. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02163-w