《Nature Neuroscience》阿爾茨海默病不僅僅是神經(jīng)元
摘要：有一些治療方法可以減少大腦中的淀粉樣斑塊，可以減緩阿爾茨海默病的進展
記憶喪失、思維混亂、語言障礙——阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的病因，影響著全球約3500萬人，而且這個數(shù)字還在增長。天然存在于大腦中的β淀粉樣蛋白在這種疾病中起著核心作用:它在患者體內(nèi)以不溶性的團塊積累，在大腦神經(jīng)元之間形成斑塊，損害它們。馬克斯普朗克多學科科學研究所(MPI)的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)證明，除了神經(jīng)元，大腦中特殊的神經(jīng)膠質(zhì)細胞也會產(chǎn)生淀粉樣蛋白。這一發(fā)現(xiàn)可能為未來的治療開辟新的途徑。
阿爾茨海默病無法治愈。然而，有一些治療方法可以減少大腦中的淀粉樣斑塊。這可以減緩疾病的進展，但不能逆轉(zhuǎn)或阻止它。“到目前為止，神經(jīng)元被認為是淀粉樣蛋白的主要生產(chǎn)者，也是新藥的主要目標，”MPI多學科科學主任克勞斯-阿明·納夫解釋說。他的神經(jīng)遺傳學系的研究結(jié)果表明:除了神經(jīng)元外，特殊的神經(jīng)膠質(zhì)細胞——少突膠質(zhì)細胞——在斑塊形成中起著重要作用。
圖1 少突膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病模型小鼠中產(chǎn)生淀粉樣蛋白-β，并與神經(jīng)元一起促進斑塊形成
“少突膠質(zhì)細胞的任務之一是形成髓磷脂——一種絕緣層——并將其包裹在神經(jīng)纖維上，以加速信號傳輸，”Klaus-Armin Nave解釋說，他是這項研究的第一作者之一，現(xiàn)在發(fā)表在《Nature Neuroscience》雜志上，也是納夫團隊的前博士生。在之前的一項研究中，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細胞髓磷脂缺陷會加劇阿爾茨海默病。神經(jīng)膠質(zhì)細胞在這種疾病中扮演的角色是否比之前認為的更重要?
“我們現(xiàn)在已經(jīng)證明，盡管神經(jīng)元是淀粉樣蛋白的主要制造者，少突膠質(zhì)細胞也產(chǎn)生大量的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)被整合到斑塊中，”Sasmita說。由英國倫敦大學學院的Marc Aurel Busche領(lǐng)導的一個研究小組最近得出了類似的結(jié)論。
預防菌斑形成
神經(jīng)系統(tǒng)的細胞在一種叫做BACE1的酶的幫助下，通過切割一個較大的前體分子來產(chǎn)生淀粉樣蛋白。在他們的實驗中，研究人員特意敲除了小鼠神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞中的BACE1。然后，他們使用3D光片顯微鏡研究整個大腦的斑塊形成，提供了大腦所有區(qū)域淀粉樣斑塊的完整圖像。
圖2 通過scRNA-seq和snRNA-seq評估，OLs大量表達關(guān)鍵的淀粉樣蛋白生成途徑基因
缺乏BACE1的少突膠質(zhì)細胞產(chǎn)生的斑塊減少了約30%。敲除神經(jīng)元中的BACE1基因可以減少95%以上的斑塊形成，”Constanze Depp說，他也是該研究的第一作者，也是Nave的前博士生。科學家們還發(fā)現(xiàn):“斑塊沉積只有在一定量的神經(jīng)元淀粉樣蛋白存在時才會形成。然后，少突膠質(zhì)細胞促成了這些斑塊。”
這個閾值可能對阿爾茨海默氏癥的治療有用。“如果我們能夠在達到這個閾值之前成功地抑制BACE1，那么斑塊可能會在以后形成，”Nave強調(diào)。這可能有助于在早期階段減緩阿爾茨海默病的進展。
參考資料
[1] Oligodendrocytes produce amyloid-β and contribute to plaque formation alongside neurons in Alzheimer’s disease model mice
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