Nature：難怪抗癌“神藥”也救不了腫瘤耐藥！原來是癌細胞改了代謝方式，更愛脂肪酸

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-08-19 13:35:00【大中小】

在很多時候，癌細胞就像是“打不死的小強”，即使在實驗室中展現出驚人療效的治療藥物，也難以阻擋一部分癌細胞“死里逃生”的腳步，更可氣的是，這些殘存的癌細胞能夠繼續增殖，無視殺傷性藥物并持續“壯大”隊伍，導致疾病再次復發和耐藥性問題的惡化，最終令患者面臨死亡的威脅。

為了揭開部分癌細胞能夠抵抗藥物治療的原因，哈佛醫學院、麻省理工學院以及博德研究所的研究人員合作開發了一種獨特的DNA追蹤系統，對藥物作用下癌細胞的變化進行了追蹤，最終找到部分癌細胞“強悍”到無懼藥物攻擊的原因。

原來，在疾病治療早期，一部分癌細胞便展現出“刀槍不入”的特質，其中少部分癌細胞甚至能夠隨著藥物反應而改變自己的代謝方式，從而保持生長和繁殖的能力，如果阻斷這些癌細胞獨特的代謝途徑，便能夠抑制耐藥細胞進一步擴張，增強癌癥治療效果。相關報告以Cycling cancer persister cells arise from lineages with distinct programs為題發表在8月11日的《Nature》期刊上。

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03796-6

在這項研究中，研究人員首先使用抗癌“神藥”奧希替尼在體外處理了PC9人肺癌細胞，并用活細胞成像技術來量化突破藥物防線以及持續繁殖的癌細胞數量，結果顯示，8%的癌細胞在經藥物處理14天后仍然存活，即出現耐藥性，并且這些耐藥細胞中有13%能夠恢復細胞周期并持續增殖形成耐藥細胞集群，這說明在藥物治療早期，耐藥性癌細胞便已出現。

是基因變異造就了生命力“頑強”的癌細胞嗎？為了探究這一點，研究人員開發了一個具有綠色和紅色熒光蛋白基因的慢病毒條形碼文庫系統對每一個癌細胞進行了發育追蹤，發現增殖以及非增殖的耐藥細胞是由不同的譜系發展而來，如果將這些癌細胞重新暴露于奧希替尼后，這些細胞將再次獲得了藥物敏感性，說明非遺傳、可逆機制是癌細胞耐藥的基礎。

耐藥癌細胞中存在一個具有增殖能力的亞集

在強力藥效下，那些增殖的癌細胞是如何保證自身發展的？研究人員通過尋找增殖和非增殖耐藥細胞間的基因表達差異，找到了一條線索：增殖的耐藥癌細胞內存在獨特的抗氧化防御程序，表現出更高的谷胱甘肽、NRF2信號表達。

于是，研究人員探索了延長奧希替尼治療是否會影響細胞正常的氧化反應，誘導活性氧（ROS）的增加，并進而影響癌細胞增殖。熒光ROS報告器CellROX顯示，與普通耐藥細胞相比，具有增殖能力的耐藥細胞顯示出較低的ROS水平，如果使用ROS清除劑降低環境中的ROS水平，那么具有增殖能力的耐藥細胞比例將顯著增加。這說明，細胞的氧化還原狀態在癌細胞的增殖耐藥性調節中起作用。

可增殖的耐藥細胞代謝狀態改變，表現出脂肪酸代謝偏好

由于氧化還原與新陳代謝密切相關，這暗示著癌細胞可能具備不同的代謝能力，為此研究人員采用液相色譜-質譜分析了229種代謝物，發現共有56種代謝物在不同的耐藥性癌細胞間存在顯著差異，其中，與肉堿分子（脂肪酸氧化的早期標記物）相關的脂肪酸豐度在增殖的耐藥癌細胞中含量顯著高于普通的耐藥性癌細胞。后續在小鼠及人類患者中的研究進一步揭示了，脂肪酸氧化是癌細胞耐藥后增殖的動力源泉，限制這一代謝途徑便會抑制癌細胞發展。

值得注意的是，對于脂肪酸氧化的代謝偏好似乎是具備增殖能力的耐藥性癌細胞的普遍特征。不僅是PC9人肺癌細胞，研究人員還在黑色素瘤、乳腺癌和結直腸癌細胞中觀察到耐藥性增殖與脂肪酸代謝、抗氧化反應和 NRF2 水平之間的聯系。