Nature：“人生七十古來稀”的秘密原來在這里！

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2022-06-24 10:45:00【大中小】

摘要：衰老發生在世間萬物的每分每秒。一直以來，科學家嘗試從根源理論與機制出發，解碼人類生命的衰老奧秘。那么，人體究竟是從哪一個年齡段開始經歷斷崖式衰老？近日，有研究指出答案是70歲，因為身處這個年齡段的人，其造血功能會急劇減弱，導致細胞再生能力下降、血細胞數量減少以及免疫力顯著降低。原來“人生七十古來稀”真的有科學依據！

2022年6月1日，英國韋爾科姆基金會桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）與Wellcome-MRC劍橋干細胞研究所聯合在Nature發表題為“Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan”的研究論文。該研究揭示了人類造血干細胞隨機體衰老的改變，指出70歲后人類造血功能急速下降或是由“血液干細胞中緩慢積累的遺傳突變”造成，這一新理論為治療衰老相關疾病及減慢衰老進程提供了新的見解。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

為探究衰老加速的具體機制，研究者分析了10名年齡界于0-81歲（涵蓋新生兒到老年人）的人類受試者，對他/她們體內的3579個造血干細胞進行了全基因組測序，并確定了每個細胞中包含的所有體細胞變異。基于這些測序數據，研究人員對人體內血液干細胞的發育過程進行完整推演，制作出造血干細胞的“家譜”，首次客觀呈現了造血血細胞之間的關系以及這些關系在人類一生中是如何變化的。

通過這些家譜，研究人員發現：

■ 數據顯示，出生后造血干細胞或多能祖細胞平均每年累積17個突變，端粒長度會隨著年齡增長而穩步下降，在成年后每年平均損耗30.8個堿基對。以18歲成年來計算，在經歷了52年后，古稀之年的老人造血干細胞共積累了近900個突變，端粒共損失了1601.6個堿基對；

■ 人類在70歲之后，體內造血干細胞的群體結構及分化模式會大幅轉變。即，人到了70歲之后，體內的造血干細胞分化出現“斷崖式”下滑，人體產生的造血干細胞從原本65歲內2萬～20萬個下降為70歲以上的10~20個（圖2）。

圖2 三名老年成年供體的干細胞/多能造血祖細胞的系統發育過程（圖源：[1]）

上述結果揭示了不同血液干細胞間的關系，這些“高活性”干細胞多存在突變的情況，可導致老年人血細胞群體多樣性不可逆轉地減少，擾亂正常功能性成熟血細胞的產生，最終誘發多種與衰老相關的疾病。可見，70歲確實是人體極速衰老的一個關鍵分水嶺。

這些發現促使研究小組提出了一個模型，其中與年齡相關的血液生成變化來自體細胞突變，導致“自私”干細胞在老年人的骨髓中占主導地位。這一模型不但可以闡明人類在70歲后血細胞群體多樣性降低的緣由，而且由于每個個體中占主導地位的克隆干細胞種類不一定相同，該模型還能表明老年人患各類疾病的概率及特征的不同。

該研究首席研究員Emily Mitchell博士表示，“我們的研究結果表明，由于積極選擇具有驅動突變且生長較快的克隆體，人類造血干細胞的多樣性優勢會隨著年齡的增長而逐漸喪失。慢性炎癥、吸煙、感染和化療等因素會導致具有癌癥驅動突變的克隆的早期生長，我們預測，這些可能也是與衰老相關血液干細胞多樣性下降的相關因素。”

參考資料：

[1]Mitchell E, Spencer Chapman M, et al. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespan. Nature. 2022 Jun;606(7913):343-350. doi: 10.1038/s41586-022-04786-y. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35650442; PMCID: PMC9177428.