Nature：首次研究塑造人類胚胎的最早決定

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2018-05-28 15:08:00【大中小】

為什么人類胚胎中的一個(gè)干細(xì)胞變成神經(jīng)元而不是變成肌肉細(xì)胞？為什么另一個(gè)干細(xì)胞決定產(chǎn)生軟骨而不是心臟組織？

在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)的Ali H. Brivanlou和他的團(tuán)隊(duì)揭示了決定細(xì)胞命運(yùn)的分子通路。這一發(fā)現(xiàn)為研究人類發(fā)育最早階段和可能為各種疾病開(kāi)發(fā)出新的治療方法提供一種新的平臺(tái)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Self-organization of a human organizer by combined Wnt and Nodal signalling”。

人類胚胎，圖片來(lái)自Ed Uthman, MD/Wikipedia。

組織天才

科學(xué)家們已知道胚胎干細(xì)胞能夠分化成體內(nèi)的任何一種類型的特化細(xì)胞，如骨細(xì)胞、腦細(xì)胞、肺細(xì)胞和肝細(xì)胞。他們也已知道在兩棲動(dòng)物和魚(yú)類胚胎中發(fā)現(xiàn)的特定細(xì)胞群體在塑造早期發(fā)育結(jié)構(gòu)中起著組織作用。這些被稱為“組織者（organizer）”的細(xì)胞群體發(fā)出分子信號(hào)，引導(dǎo)其他細(xì)胞以特定的方式生長(zhǎng)和發(fā)育。當(dāng)將組織者細(xì)胞從一個(gè)胚胎移植到另一個(gè)胚胎時(shí)，它會(huì)刺激它的新宿主產(chǎn)生次級(jí)脊柱和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括脊髓和大腦）。

然而，由于倫理準(zhǔn)則限制了對(duì)人類胚胎開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家們并不知道類似的組織者細(xì)胞是否也存在于人類中。

為了研究它是否如此，Brivanlou團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一系列涉及人造人類胚胎的實(shí)驗(yàn)：利用人胚胎干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)出直徑大約一毫米的微小細(xì)胞簇。盡管與自然界中的對(duì)應(yīng)物相差甚遠(yuǎn)，但是這些人造胚胎含有在真正的人類胚胎中存在的很多細(xì)胞和組織，而且能夠作為真正的人類胚胎的模擬物發(fā)揮作用。

之前的研究也揭示出三種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)小鼠和青蛙等動(dòng)物的早期胚胎發(fā)育。通過(guò)激活放置在培養(yǎng)皿中的人造人類胚胎內(nèi)的這些通路，Brivanlou和他的同事們證實(shí)這些相同的分子信號(hào)也能夠促進(jìn)人類細(xì)胞的發(fā)育。當(dāng)以正確的順序給予這些信號(hào)時(shí)，這些人造胚胎甚至產(chǎn)生了他們自己的組織者細(xì)胞。

為了驗(yàn)證他們最初的發(fā)現(xiàn)，這些研究人員將人造人類胚胎移植到真正的雞胚上，并且對(duì)這些人細(xì)胞進(jìn)行熒光標(biāo)記，這樣就能夠在顯微鏡下精確地追蹤這些細(xì)胞。接下來(lái)發(fā)生的事情讓他們感到吃驚。

分工

將細(xì)胞從一個(gè)物種移植到另一個(gè)物種不一定很容易：Brivanlou團(tuán)隊(duì)之前試圖將人造人類胚胎與真正的小鼠胚胎結(jié)合在一起，結(jié)果證實(shí)做到這一點(diǎn)是非常困難的，而且迄今為止，沒(méi)有人成功將人胚胎細(xì)胞移植到早期的鳥(niǎo)類胚胎上。

然而，一旦將這些人細(xì)胞移植到它們的鳥(niǎo)類寄主中，這些細(xì)胞就為次級(jí)脊柱和神經(jīng)系統(tǒng)形成奠定基礎(chǔ)---這一行為清楚地表明真正的人類組織者細(xì)胞是存在的。

Brivanlou說(shuō)，“令我吃驚的是，這種細(xì)胞移植物不僅存活下來(lái)，而且實(shí)際上產(chǎn)生了這些美麗的組織結(jié)構(gòu)。”

這些結(jié)構(gòu)的起源更讓他感到吃驚。這是因?yàn)楸M管產(chǎn)生最終構(gòu)成次級(jí)脊柱的軟骨和骨組織的祖細(xì)胞完全由人細(xì)胞組成，但是最終形成與這種次級(jí)脊柱伴隨的脊髓和大腦的神經(jīng)組織起點(diǎn)僅由雞細(xì)胞組成。

根據(jù)Brivanlou的說(shuō)法，人類細(xì)胞能夠在鳥(niǎo)類---相比于人類，鳥(niǎo)類與恐龍存在更加密切的親緣關(guān)系---胚胎中建立新結(jié)構(gòu)，這一事實(shí)表明在數(shù)億年的進(jìn)化過(guò)程中，動(dòng)物細(xì)胞選擇特定命運(yùn)的能力是保守的。

但是，這些相同的人類細(xì)胞能夠指導(dǎo)雞細(xì)胞變成神經(jīng)組織的事實(shí)也表明參與細(xì)胞通信的分子 ---細(xì)胞彼此之間發(fā)送的影響它們的命運(yùn)的實(shí)際信號(hào)---也在過(guò)去很長(zhǎng)時(shí)間里是保守的。

Brivanlou說(shuō)，“一旦將這種人類組織者細(xì)胞移植到雞胚胎中，它用來(lái)指導(dǎo)這些鳥(niǎo)類細(xì)胞建立大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的語(yǔ)言與兩棲動(dòng)物和魚(yú)類所使用的語(yǔ)言完全相同。”

回顧過(guò)去，展望未來(lái)

理解未分化干細(xì)胞如何產(chǎn)生特定類型的組織對(duì)再生醫(yī)學(xué)是至關(guān)重要的。在再生醫(yī)學(xué)中，科學(xué)家們依賴于基于干細(xì)胞的技術(shù)來(lái)治愈和復(fù)原存在缺陷的組織，甚至利用新長(zhǎng)出的組織替代它們。

此外，Brivanlou團(tuán)隊(duì)發(fā)明的這種基于小雞的移植方法代表了一種強(qiáng)大的研究人類早期發(fā)育階段的新工具---這是一種他們?cè)谄渌芯恐幸呀?jīng)使用的工具。通過(guò)為正常的細(xì)胞分化和組織形成提供一種窗口，他們的方法應(yīng)當(dāng)有助科學(xué)家們理解在生命的最初階段差錯(cuò)何時(shí)和如何發(fā)生。這接著可能會(huì)導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)出阻止流產(chǎn)和出生缺陷的新方法，以及開(kāi)發(fā)出治療癌癥和糖尿病等疾病的新療法。

參考資料：

I. Martyn, T. Y. Kanno, A. Ruzo et al. Self-organization of a human organizer by combined Wnt and Nodal signalling. Nature, Published online: 23 May 2018, doi:10.1038/s41586-018-0150-y