Nature：首次研究塑造人類胚胎的最早決定

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2018-05-28 15:08:00【大中小】

為什么人類胚胎中的一個干細胞變成神經(jīng)元而不是變成肌肉細胞？為什么另一個干細胞決定產(chǎn)生軟骨而不是心臟組織？

在一項新的研究中，美國洛克菲勒大學(xué)的Ali H. Brivanlou和他的團隊揭示了決定細胞命運的分子通路。這一發(fā)現(xiàn)為研究人類發(fā)育最早階段和可能為各種疾病開發(fā)出新的治療方法提供一種新的平臺。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Self-organization of a human organizer by combined Wnt and Nodal signalling”。

人類胚胎，圖片來自Ed Uthman, MD/Wikipedia。

組織天才

科學(xué)家們已知道胚胎干細胞能夠分化成體內(nèi)的任何一種類型的特化細胞，如骨細胞、腦細胞、肺細胞和肝細胞。他們也已知道在兩棲動物和魚類胚胎中發(fā)現(xiàn)的特定細胞群體在塑造早期發(fā)育結(jié)構(gòu)中起著組織作用。這些被稱為“組織者（organizer）”的細胞群體發(fā)出分子信號，引導(dǎo)其他細胞以特定的方式生長和發(fā)育。當(dāng)將組織者細胞從一個胚胎移植到另一個胚胎時，它會刺激它的新宿主產(chǎn)生次級脊柱和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括脊髓和大腦）。

然而，由于倫理準則限制了對人類胚胎開展實驗，科學(xué)家們并不知道類似的組織者細胞是否也存在于人類中。

為了研究它是否如此，Brivanlou團隊開展了一系列涉及人造人類胚胎的實驗：利用人胚胎干細胞在實驗室中生長出直徑大約一毫米的微小細胞簇。盡管與自然界中的對應(yīng)物相差甚遠，但是這些人造胚胎含有在真正的人類胚胎中存在的很多細胞和組織，而且能夠作為真正的人類胚胎的模擬物發(fā)揮作用。

之前的研究也揭示出三種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進小鼠和青蛙等動物的早期胚胎發(fā)育。通過激活放置在培養(yǎng)皿中的人造人類胚胎內(nèi)的這些通路，Brivanlou和他的同事們證實這些相同的分子信號也能夠促進人類細胞的發(fā)育。當(dāng)以正確的順序給予這些信號時，這些人造胚胎甚至產(chǎn)生了他們自己的組織者細胞。

為了驗證他們最初的發(fā)現(xiàn)，這些研究人員將人造人類胚胎移植到真正的雞胚上，并且對這些人細胞進行熒光標記，這樣就能夠在顯微鏡下精確地追蹤這些細胞。接下來發(fā)生的事情讓他們感到吃驚。

分工

將細胞從一個物種移植到另一個物種不一定很容易：Brivanlou團隊之前試圖將人造人類胚胎與真正的小鼠胚胎結(jié)合在一起，結(jié)果證實做到這一點是非常困難的，而且迄今為止，沒有人成功將人胚胎細胞移植到早期的鳥類胚胎上。

然而，一旦將這些人細胞移植到它們的鳥類寄主中，這些細胞就為次級脊柱和神經(jīng)系統(tǒng)形成奠定基礎(chǔ)---這一行為清楚地表明真正的人類組織者細胞是存在的。

Brivanlou說，“令我吃驚的是，這種細胞移植物不僅存活下來，而且實際上產(chǎn)生了這些美麗的組織結(jié)構(gòu)。”

這些結(jié)構(gòu)的起源更讓他感到吃驚。這是因為盡管產(chǎn)生最終構(gòu)成次級脊柱的軟骨和骨組織的祖細胞完全由人細胞組成，但是最終形成與這種次級脊柱伴隨的脊髓和大腦的神經(jīng)組織起點僅由雞細胞組成。

根據(jù)Brivanlou的說法，人類細胞能夠在鳥類---相比于人類，鳥類與恐龍存在更加密切的親緣關(guān)系---胚胎中建立新結(jié)構(gòu)，這一事實表明在數(shù)億年的進化過程中，動物細胞選擇特定命運的能力是保守的。

但是，這些相同的人類細胞能夠指導(dǎo)雞細胞變成神經(jīng)組織的事實也表明參與細胞通信的分子 ---細胞彼此之間發(fā)送的影響它們的命運的實際信號---也在過去很長時間里是保守的。

Brivanlou說，“一旦將這種人類組織者細胞移植到雞胚胎中，它用來指導(dǎo)這些鳥類細胞建立大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的語言與兩棲動物和魚類所使用的語言完全相同。”

回顧過去，展望未來

理解未分化干細胞如何產(chǎn)生特定類型的組織對再生醫(yī)學(xué)是至關(guān)重要的。在再生醫(yī)學(xué)中，科學(xué)家們依賴于基于干細胞的技術(shù)來治愈和復(fù)原存在缺陷的組織，甚至利用新長出的組織替代它們。

此外，Brivanlou團隊發(fā)明的這種基于小雞的移植方法代表了一種強大的研究人類早期發(fā)育階段的新工具---這是一種他們在其他研究中已經(jīng)使用的工具。通過為正常的細胞分化和組織形成提供一種窗口，他們的方法應(yīng)當(dāng)有助科學(xué)家們理解在生命的最初階段差錯何時和如何發(fā)生。這接著可能會導(dǎo)致人們開發(fā)出阻止流產(chǎn)和出生缺陷的新方法，以及開發(fā)出治療癌癥和糖尿病等疾病的新療法。

參考資料：

I. Martyn, T. Y. Kanno, A. Ruzo et al. Self-organization of a human organizer by combined Wnt and Nodal signalling. Nature, Published online: 23 May 2018, doi:10.1038/s41586-018-0150-y