摘要：加州大學圣地亞哥分校的科學家們正在使用新技術，以前所未有的方式了解病毒內部，以及它們感染和消滅細菌的獨特能力。通過冷凍電鏡和其他技術，研究人員發現巨型噬菌體細胞具有與人類細胞核驚人相似的隔間。

人類并不是病毒的唯一目標。和我們一樣，細菌也會受到多種病毒的感染。事實上，數十億年來，細菌和病毒一直在進行一場不間斷的生存進化軍備競賽，包括無數的創新和反適應。最近，生物醫學科學家對被稱為噬菌體的病毒越來越感興趣，這種病毒可以感染并殺死危險的細菌。噬菌體是地球上數量最多的生物，現在被認為是對抗細菌感染的一種很有前途的工具，因為科學正在為抗生素耐藥性不斷上升的浪潮尋找新療法。科學家們想要解開噬菌體在與細菌持續沖突中進化策略的秘密。

加州大學圣地亞哥分校的一組不同專業的研究人員現在利用新技術，為之前未被認識的噬菌體生物結構和過程提供了見解。他們發表在《Nature》雜志上，對一個被稱為“巨型噬菌體”的研究不足的家族以及它們對細菌的防御能力進行了前所未有的研究。

圖1 關于巨型噬菌體的研究（圖源：[1]）

來自伊麗莎白·維拉(Elizabeth Villa)、凱文·科比特(Kevin Corbett)和喬·波利亞諾(Joe Pogliano)實驗室的科學家發現，巨型噬菌體細胞構建了一個“屏蔽室”，其作用類似于人類和動物細胞的細胞核，保護病毒復制和傳播所需的核心遺傳物質。研究團隊首次使用領先的技術，包括用于細胞成像的最高分辨率的冷凍電子顯微鏡和斷層掃描，描述了核樣隔間的結構。

Villa是加州大學圣地亞哥分校生物科學學院的副教授，也是霍華德·休斯醫學研究所的研究員，他說:“這是一種不同的分隔，不同于我們在自然界中所見的任何東西。我們能夠描述這個隔間——它是如何在最基本的層面上組裝和功能的——從每個原子到整個生物體的規模。”

化學和生物化學系教授Rommie Amaro和她的同事隨后應用最先進的計算技術來模擬噬菌體結構的功能和顯著的靈活性。研究人員發現，這個隔間允許某些關鍵部件進入，同時作為一種抵御細菌威脅的防御機制。Villa說:“這些發現向我們展示了噬菌體生物學的一個全新時代。外殼是一個不斷增長的保護屏障，但它也必須輸入和輸出一些東西，它以極致的精度和選擇性做到這一點。這是一種非常奇怪的生物學現象。”研究人員發現，噬菌體的核狀外殼由單一蛋白質組裝而成。鑒于其在噬菌體防御中的作用，他們將這種蛋白質命名為chimallin，名字源自古代武士阿茲特克之盾。

低溫電子斷層掃描技術提供了一個巨大的噬菌體感染細菌細胞的視圖(左上)，與核樣室概述為藍色(右上)。細胞的特寫(左下)顯示了新發現的嵌合蛋白和嵌合蛋白的方形格子設計(右下)，黃色突出了單個嵌合蛋白的外殼成分。

該研究的合著者、分子生物系教授喬·波利亞諾(Joe Pogliano)已經研究這些噬菌體超過10年了。他認為，形成細胞核的噬菌體可能是更好的噬菌體治療細菌感染，因為它們的進化可以自然抵抗多種細菌防御系統。“隨著噬菌體療法的發展，我們需要更多地了解這個新發現的噬菌體細胞核，因為它似乎使噬菌體更好地攻擊細菌，”Pogliano說。包括Pogliano在內的研究人員將與加州大學圣地亞哥分校噬菌體創新應用和治療中心的專家合作，該中心是北美第一個專門的噬菌體治療中心。“現在我們知道某些噬菌體有一個屏障，我們可以把它賦予其他噬菌體，制造出更擅長噬菌體治療和克服細菌防御的‘超級噬菌體’。這個過程的第一步是了解構成屏障的嵌合蛋白的結構，這也是這項工作如此重要的原因之一。”

細胞與分子醫學系的Kevin Corbett教授為研究小組增添了生物化學和結構生物學方面的專業知識。他將這些發現描述為趨同進化的一個例子，即遠親生物找到相似的方法來解決問題。“真核生物的核孔是一個巨大、復雜的結構，它以非常獨特的方式將大多數蛋白質擋在外面，但特別地引入其他蛋白質。我們可能正在研究的巨型噬菌體是一個非常簡單的方法來解決同樣的問題，”Corbett說。“這是一個非常有創意的解決方案——類似但更簡單——通過建立一堵墻將其與細菌的防御系統隔離，從而保護其基因組不受外界的影響。”

第一作者之一、生物科學博士后托馬斯·勞克林(Thomas Laughlin)領導了巨型噬菌體隔間的可視化研究。利用加州大學圣地亞哥分校獨有的設施和技術資源，并與共同第一作者阿馬爾·迪普(Amar Deep)和合作實驗室的其他成員合作，他們幫助描述了從微米到原子的隔間的特征，以幫助破譯它的功能。Laughlin說，他最驚訝的發現是，這個隔室是由多個嵌合蛋白的副本組成的，排列成一個正方形的格子，或漁網狀的結構。由于蜂窩(六邊形)結構在自然界中更為常見，Laughlin和團隊的其他成員沒有預料到隔間的結構下會有如此簡單的結構。他們對巨型噬菌體及其隔間的發現引發了更多的問題，包括某些成分是如何在噬菌體殼內外加工的。“我們現在知道了成熟噬菌體細胞核隔間的基本結構，但我們想知道它最初是如何組裝的，”Laughlin說。“在感染的早期階段，什么是它們的生物起源?一旦病毒將其基因組注入宿主細菌中，這一切是如何開始的?”

[1]Architecture and self-assembly of the jumbo bacteriophage nuclear shell