大腦皮層是我們認知過程的控制中心。在胚胎發生過程中，數十種具有不同功能的神經元聚集在一起形成驅動我們思想和行為的神經回路。這些神經元由祖細胞產生，而且祖細胞以非常精確的順序依次產生它們。雖然神經科學教科書確立了這種特化過程的不可逆轉的性質，但是，在一項新的研究中，來自瑞士日內瓦大學（UNIGE）的研究人員如今提供了相反的證據。事實上，當祖細胞被移植到幼鼠胚胎中時，它們恢復了過去的技能并恢復青春（或者說返老還童）。通過揭示一種意想不到的祖細胞可塑性，他們揭示了大腦如何構造自己。從長遠來看，這些研究結果為受損皮層回路的再生開辟了新的視角。相關研究結果于2019年8月29日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Temporal plasticity of apical progenitors in the developing mouse neocortex”。

圖片來自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1515-6。

大腦皮層中的神經回路是我們理解世界并與之相互作用的能力的基礎。因此，皮層神經元的多樣性及它們構成的回路在某種程度上決定了我們思想和行為的多樣性。但這些神經元是如何產生的呢？在小鼠中，在每個胚胎日，祖細胞產生特定類型的神經元，然后在第二天轉移到另一種神經元類型的產生。在20世紀90年代進行的研究表明，這種進展伴隨著能力的限制，就好像為了繼續前進，祖細胞必須忘記如何產生先前的神經元類型。

日內瓦大學醫學院基礎神經科學系教授Denis Jabaudon的實驗室專注于大腦皮層的發育。去年五月，他的團隊已經在Science期刊上揭示了控制祖細胞相繼產生不同類型皮質神經元的時間模式。“這一次，我們研究了這些祖細胞的潛在可塑性。祖細胞成熟的規則是一成不變的嗎？或者這些細胞在某些情況下能否經歷一次時間退后并再次產生過去的神經元類型？”

為了解決這些問題，這些研究人員將晚期小鼠胚胎的祖細胞移植到更早期的小鼠胚胎中，正如神經科學家們在20世紀90年代所做的那樣，但這次取得相反的結果：他們發現祖細胞能夠在新環境中恢復青春。“通過使用更精確的細胞分離技術，我們能夠鑒定出作為真正的干細胞發揮作用的祖細胞。一旦進入新的環境，它們就會恢復青春，變得與非移植的祖細胞基本相同。因此，細胞所處的環境才是恢復青春的真正源頭。此外，他們確定了負責這種細胞恢復青春的分子機制：Wnt蛋白。Jabaudon說，“我們知道Wnt信號轉導對于讓干細胞處于未分化狀態非常重要，但在這項新的研究中，它似乎可以通過逆轉細胞成熟過程而更進一步。”

這些研究人員隨后試圖通過將年輕的祖細胞移植到較老的胚胎中來加快衰老過程，結果并未取得成功。“令我們吃驚的是，我們的結果顯示出與科學界認為理所當然的觀點---讓祖細胞恢復青春是不可能的，但是加快它們的衰老是可能的---完全相反。我們成功地讓我們的細胞在時間上后退，但是不能讓它們在時間上快進。”

因此，根深蒂固的觀念認為，能力的進步意味著對能力的限制，但是這一點并不適用于這項研究。然而，一些祖細胞似乎不受這種恢復青春的影響，但為何會這樣仍然是未知的。

由于成年人只剩下很少的祖細胞，這些發現如何用于治療目的？在分化過程結束時，祖細胞變成星形膠質細胞，這是一種在所有年齡段都能保存下來的細胞類型。那么，是否有可能讓星形膠質細胞轉化回祖細胞，以產生在事故或疾病出現后丟失的特定類型的神經元？Jabaudon解釋道，“我們的研究為細胞可塑性提供了原理驗證，嘗試理解這種現象是否可用于恢復青春目的將會是有趣的。”

1. Polina Oberst et al. Temporal plasticity of apical progenitors in the developing mouse neocortex. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1515-6.

2. Brain stem cells have a good memory