Nature：血癌可以預防，關鍵在這個靶點

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-04-14 11:21:00【大中小】

摘要：由范德堡大學醫學中心的Alexander Bick博士共同領導的一個國際生物醫學研究聯盟確定了一種測量血液干細胞癌前克隆生長速度的新方法，有朝一日可以幫助醫生降低患者患血癌的風險。

由范德堡大學醫學中心的Alexander Bick博士共同領導的一個國際生物醫學研究聯盟確定了一種測量血液干細胞癌前克隆生長速度的新方法，有朝一日可以幫助醫生降低患者患血癌的風險。這項被稱為PACER的技術導致了一種基因的識別，當該基因被激活時，會驅動克隆擴增。發表在《Nature》雜志上的研究結果表明，針對TCL1A基因的藥物可能能夠抑制克隆生長和相關癌癥。

圖1 測量血液干細胞癌前克隆生長速度的新方法

超過10%的老年人在血液干細胞中發生體細胞(非遺傳)突變，可引發異常細胞的爆發性克隆擴增，增加血癌和心血管疾病的風險。隨著年齡的增長，體內分裂的細胞會發生突變。這些突變大多是無害的“過客”突變。但有時，會發生突變，驅動克隆體的發育，最終導致癌癥。在這項研究之前，科學家們通過比較相隔幾十年的血液樣本來測量克隆生長速度。比克和他的同事們想出了一種方法，通過計算乘客突變的數量，從單個時間點確定生長速度。

用于確定“乘客近似克隆擴增率（passenger-approximated clonal expansion rate）”的PACER技術被應用于5000多名在其血液干細胞中獲得特定的癌癥相關驅動突變的個體，稱為“克隆造血不確定潛能”或CHIP，盡管他們沒有血癌。利用全基因組關聯研究，研究人員然后尋找與不同克隆生長速率相關的遺傳變異。令他們驚訝的是，他們發現TCL1A，一個以前沒有涉及到血液干細胞生物學的基因，在被激活時是克隆擴增的主要驅動力。

研究人員還發現，TCL1A啟動子的一種常見遺傳變異，通常啟動基因的轉錄(從而激活)的DNA區域，與較慢的克隆擴展速率和CHIP中幾個驅動突變的流行率顯著降低有關，CHIP是血癌發展的第二步。實驗研究表明，該變異抑制基因激活。

圖2 GWAS顯示rs2887399是克隆擴增速率的調節劑。

“我們認為TCL1A是預防血癌的一種新的重要藥物靶點，”該研究的聯合通訊作者、斯坦福大學的Siddhartha Jaiswal醫學博士Bick說。自2020年來到VUMC以來，Bick貢獻了30多篇科學論文，揭示了克隆生長(造血)的奧秘。“你可以把乘客突變想象成樹上的年輪，一棵樹的年輪越多，它就越老。如果我們知道克隆體的年齡(它出生多久了)和大小(它消耗了多少血液)，我們就可以估計出它的生長速度。有些人的基因突變會阻止TCL1A啟動，從而保護他們不受快速克隆生長和血癌的影響。這就是該基因作為潛在藥物靶點的有趣之處。”

這項研究仍在繼續，希望能在其他組織和血液中發現與癌前生長相關的其他重要途徑。來自美國50多個機構以及德國、瑞典和荷蘭的研究人員參與了這項研究。

參考資料：

[1] Aberrant activation of TCL1A promotes stem cell expansion in clonal haematopoiesis