Nature新研究揭示小膠質細胞在人類大腦發育中的關鍵作用

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-11-23 09:55:00【大中小】

摘要：一個國際科學家團隊發現了小膠質細胞在早期人類大腦發育中的重要作用。

一個國際科學家團隊發現了小膠質細胞在早期人類大腦發育中的重要作用。小膠質細胞是大腦中的免疫細胞，是大腦的專用防御團隊。通過將小膠質細胞整合到實驗室培養的腦類器官中，科學家們能夠模擬人腦發育中的復雜環境，從而了解小膠質細胞如何影響腦細胞的生長和發育。這項研究代表了人類大腦類器官發展的一個重大飛躍，并有可能對我們對大腦發育和疾病的理解產生重大影響。這項名為“ips細胞衍生的小膠質細胞通過膽固醇轉移促進腦類器官成熟”的研究發表在2023年11月1日的《自然》雜志上。

圖1 ips細胞衍生的小膠質細胞通過膽固醇轉移促進腦類器官成熟

為了研究小膠質細胞在早期人類大腦發育中的關鍵作用，由Florent Ginhoux教授領導的A*STAR新加坡免疫學網絡(SIgN)的科學家利用尖端技術在實驗室中創造了稱為類器官的類大腦結構，也被稱為“迷你大腦”。這些大腦類器官與人類大腦的發育非常相似。然而，先前的模型缺乏小膠質細胞，這是早期大腦發育的關鍵組成部分。

為了彌補這一差距，A*STAR的研究人員設計了一種獨特的方案，引入由用于制造腦類器官的相同人類干細胞產生的小膠質樣細胞。這些引入的細胞不僅表現得像真正的小膠質細胞，而且還影響了類器官內其他腦細胞的發育。

A*STAR分子與細胞生物學研究所(IMCB)的Radoslaw Sobota博士和他在SingMass國家質譜實驗室的團隊應用了尖端的定量蛋白質組學方法來揭示蛋白質的變化。他們的分析為類器官的蛋白質組成提供了重要的見解，進一步證實了研究結果。

這項研究的與眾不同之處在于發現了一種獨特的途徑，通過這種途徑，小膠質細胞與其他腦細胞相互作用。研究發現，小膠質細胞在調節大腦膽固醇水平方面起著至關重要的作用。小膠質樣細胞被發現含有含有膽固醇的脂滴，這些脂滴被釋放出來，并被類器官中其他發育中的腦細胞吸收。這種膽固醇交換被證明可以顯著促進這些腦細胞的生長和發育，尤其是它們的祖細胞。

膽固醇約占人體總膽固醇含量的25%，在大腦中大量存在，對神經元的結構和功能至關重要。膽固醇代謝異常與多種神經系統疾病有關，包括阿爾茨海默病和帕金森病。

為了研究脂質在大腦發育和疾病中的作用，新加坡國立大學醫學院生物化學系的研究人員在Markus Wenk教授的帶領下，承擔了數據采集的關鍵任務，特別是在脂質組學領域，以獲得有關含有小膠質細胞的腦類器官內脂質組成和動力學的寶貴見解。

利用這些信息，新加坡國立大學醫學院微生物和免疫學系的另一個由副教授Veronique Angeli領導的團隊發現，膽固醇會影響人類大腦模型中年輕腦細胞的生長和發育。小膠質細胞使用一種特定的蛋白質來釋放膽固醇，當這個過程被阻斷時，它會導致類器官細胞生長得更多，從而導致更大的大腦模型。“我們一直都知道小膠質細胞是大腦發育的關鍵，但是人們對它們的確切作用知之甚少。我們微生物學和免疫學團隊的這一發現特別有影響力，因為我們終于了解了膽固醇是如何運輸的。我們的下一個重點將是找出如何調節膽固醇釋放以優化大腦發育，減緩或預防神經系統疾病的發作，”Veronique副教授補充道，他也是新加坡國立大學醫學院免疫學轉化研究項目的主任。

此外，薩里大學(University of Surrey)的奧利維爾·塞克斯(Olivier Cexus)博士曾在A*STAR工作，他利用蛋白質組學和脂質組學分析逐漸破譯了腦類器官內復雜的分子相互作用。這為大腦發育和疾病潛在影響中的代謝交叉對話提供了有價值的見解。

圖2 iMicro的表型特征

總之，這些集體努力有助于加深我們對小膠質細胞和腦類器官分子成分的作用及其對人類健康的影響的理解。

“了解小膠質細胞在大腦發育和功能中的復雜作用是一個活躍的研究領域。我們的發現不僅促進了我們對人類大腦發育的理解，而且有可能影響我們對大腦疾病的認識。這為未來研究神經發育狀況和潛在療法開辟了新的可能性。”

該研究的合著者，KK婦女和兒童醫院生殖醫學系高級顧問，國家醫學研究委員會高級臨床科學家Jerry Chan教授補充說:“目前缺乏研究小膠質細胞如何與發育中的大腦相互作用的工具。這阻礙了對小膠質細胞相關疾病的理解，這些疾病在自閉癥、精神分裂癥和阿爾茨海默病和帕金森病等神經退行性疾病的早期發展中起著重要作用。

“這些與相同供體多能干細胞的新型小膠質細胞相關的腦類器官的發展為我們提供了一個研究早期大腦發育過程中小膠質細胞和神經元之間復雜相互作用的機會。因此，這可能使我們能夠研究小膠質細胞在疾病中的作用，并及時提出開發新療法的方法。”

參考資料

[1] iPS-cell-derived microglia promote brain organoid maturation via cholesterol transfer