Nature：藥吃了病沒好？可能是腸道菌群“截胡”了

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-09-15 13:11:00【大中小】

對于患者而言，最無奈的事情或許要算錢花了、藥吃了，病情就是不見好。在這個時候，我們往往會抱怨是藥物的問題，但是最近的一項研究報告卻表明，可能不是藥物沒有效果，而是在藥物發生作用之前就被腸道中的細菌“截胡了”。

這項顛覆人們對腸道細菌與藥物作用認知的研究報告來自歐洲分子生物學實驗室的研究人員。通過分析15種靶向藥與25種腸道菌群間的相互作用，研究人員發現，在人們長期或大量服用藥物的過程中，藥物成分會在腸道細菌中蓄積，從而削弱藥物的作用，與此同時，這種積累也可能會改變腸道菌群的代謝作用，從而進一步影響藥物效果，甚至引發副作用。

相關報告于以“Bioaccumulation of therapeutic drugs by human gut bacteria”為題發表在9月8日的《Nature》期刊上。

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03891-8

該報告的通訊作者之一、英國劍橋大學醫學研究理事會（MRC）的 Kiran Patil 博士說：“迄今為止，生物轉化被認為是細菌影響藥物效果的主要方式。然而我們的研究表明，細菌對藥物的積累也是影響藥效的重要因素。

眾所周知，人體腸道內寄居著數百種不同類別、數量多達10萬億的細菌，統稱為腸道菌群。這些腸道“居民”對人體健康具有深遠影響，正因如此，近年來越來越多研究指出，藥物治療效果的差異很可能與之有關。然而，對于其中所涉及的分子機制，目前人們仍然知之甚少。

在這項新研究中，研究人員在腸道微生物培養基（GMM）中培養了 25 種常見的腸道細菌，并研究了每種細菌如何與 15 種口服靶向藥物相互作用。通過測量細胞培養上清液以及總培養提取物中的藥物濃度，研究人員發現，這些細菌與藥物之間一共存在著 70 種相互作用，其中 29 種此前從未被報道過。

值得注意的是，在29種新發現的細菌-藥物作用中，有17種作用是在腸道細菌不改變藥物活性的前提下，將藥物“儲藏”了起來，比如抗抑郁藥度洛西汀和抗糖尿病羅格列酮便是細菌積累的典型藥物。

為了了解一些腸道細菌“藏匿”藥物的機制，接下來研究人員通過蛋白質組學分析和代謝組學分析，探索了腸道細菌積累度洛西汀前后的分子標記物變化，發現蛋白質的結合似乎是藥物積累的一個促進因素，這種積累反過來又影響了細菌的代謝分泌，比如度洛西汀能夠與細菌內的幾種代謝酶結合，從而導致其代謝模式發生改變。

代謝作用是腸道菌群賴以生存的基礎，那么與藥物積累相關的代謝變化是否會影響腸道菌群呢？為了探索這一點，研究人員觀察了有或沒有度洛西汀的作用下，由類桿菌、直腸真桿菌、乳酸桿菌、扭乳桿菌和唾液鏈球菌這五種腸道細菌形成的菌群的穩定性。其中，唾液鏈球菌能夠積累度洛西汀，而直腸真桿菌則會被度洛西汀抑制。

將這些菌群放在GMM中培養了48小時后，研究人員將其轉移到有或沒有度洛西汀的培養基中。結果顯示，在添加了度洛西汀的培養基中，本該遭到抑制的直腸真桿菌，豐度竟然是對照組的100多倍。后續的代謝組學分析表明，造成這一變化的源頭正是唾液鏈球菌對于度洛西汀的積累，在這種積累下產生的代謝物被直腸真桿菌消耗殆盡。

在進一步實驗中，研究人員以線蟲為模型研究了度洛西汀的生物積累對宿主造成的影響，結果顯示，與腸道菌群中沒有積累度洛西汀的線蟲相比，度洛西汀在存在藥物積累效應的線蟲中效力明顯更弱，說明細菌－藥物積累會影響藥物的療效。

該報告的作者之一、MRC 分子和細胞醫學負責人 Megan Dowie 博士說：“我們的研究強調了微生物組在藥物遞送、有效性和安全性方面的重要性。當然，對于微生物組，我們還有很多尚未完全了解的地方，仍然需要做進一步的工作了解相應的分子機制，這將對個體的藥物治療產生積極影響。


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