Nature：要想形成長期記憶，必須有DNA損傷和腦部炎癥？！
摘要：阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的科學家們發現，如果沒有DNA損傷和腦部炎癥，就無法形成長期記憶。
正如不打破雞蛋就做不出煎蛋卷一樣，阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的科學家們發現，如果沒有DNA損傷和腦部炎癥，就無法形成長期記憶。他們令人驚訝的發現今天發表在《自然》雜志的網絡版上。
研究負責人、神經科學教授Jelena Radulovic說：“大腦神經元的炎癥通常被認為是一件壞事，因為它會導致神經系統問題，如阿爾茨海默氏癥和帕金森病，但我們的研究結果表明，大腦海馬區某些神經元的炎癥對于形成持久記憶至關重要。”
圖1 通過DNA感應TLR9途徑形成記憶組件
海馬體一直被認為是大腦的記憶中心。Radulovic博士和她的同事們發現，刺激會在某些海馬神經元中引發DNA損傷和修復的循環，從而形成穩定的記憶集合——代表我們過去經歷的腦細胞群。
文章一作為Elizabeth Wood和博士后Ana Cicvaric。
從沖擊到穩定記憶
研究人員通過對小鼠進行短暫、輕微的沖擊，使其對沖擊事件形成記憶（情景記憶，episodic memory，生物通注），從而發現了這種記憶形成機制。然后，他們分析了海馬區的神經元，發現參與重要炎癥信號通路的基因被激活了。
“我們觀察到toll樣受體9 (TLR9)通路中涉及的基因的強烈激活，這種炎癥途徑最著名的是通過檢測病原體DNA的小片段來觸發免疫反應。所以一開始我們假設TLR9通路被激活是因為小鼠被感染了。但更仔細地觀察，我們驚奇地發現，TLR9只在顯示DNA損傷的海馬細胞群中被激活。”Radulovic博士說。
大腦活動通常會引起DNA發生小的斷裂，并在幾分鐘內修復。但在這群海馬體神經元中，DNA損傷似乎更嚴重、更持久。
圖2 CFC后的核酸傳感活性
引發炎癥，制造記憶
進一步的分析表明，DNA碎片以及DNA損傷產生的其他分子從細胞核中釋放出來，之后神經元的TLR9炎癥通路被激活;這一途徑反過來刺激DNA修復復合物在一個不尋常的位置形成:中心體。這些細胞器存在于大多數動物細胞的細胞質中，對協調細胞分裂至關重要。但在不分裂的神經元中，受刺激的中心體參與了DNA修復的循環，似乎將單個神經元組織成記憶集合。
“數百萬年來，細胞分裂和免疫反應在動物生命中一直高度保守，使生命得以延續，同時為外來病原體提供保護，在進化過程中，海馬神經元似乎采用了這種基于免疫的記憶機制，將免疫反應的DNA感應TLR9途徑與DNA修復中心體功能結合起來，在不進行細胞分裂的情況下形成記憶。”
抵制外來信息的輸入
在完成炎癥過程所需的一周內，研究人員發現小鼠記憶編碼神經元以各種方式發生了變化，包括對新的或類似的環境刺激變得更有抵抗力。
“這是值得注意的，因為我們不斷被信息淹沒，而編碼記憶的神經元需要保存它們已經獲得的信息，而不是被新的輸入‘分散’。”
重要的是，研究人員發現，阻斷海馬神經元中的TLR9炎癥通路不僅會阻止小鼠形成長期記憶，還會導致嚴重的基因組不穩定，即這些神經元中DNA損傷的頻率很高。
“基因組不穩定被認為是加速衰老、癌癥、精神和神經退行性疾病(如阿爾茨海默氏癥)的標志，已經提出了抑制TLR9途徑的藥物來緩解長冠狀病毒的癥狀。但需要謹慎，因為完全抑制TLR9通路可能會帶來重大的健康風險。”Radulovic博士說。
Weissman的團隊正在研究一種類似的方法來重新平衡老化的人類血液干細胞。但他說，即使假設有充足的資金，沒有意外的挫折，他們也至少需要三到五年才能開始在人身上進行測試。
與此同時，他的團隊將繼續對小鼠進行研究，以進一步了解抗體療法的其他效果，比如它是否會影響癌癥或炎癥性疾病的發病率。“老年人和年輕人的造血系統有很大的不同，”Weissman說。“這不僅僅是骨髓的不同。全身都不一樣。”
參考資料
[1] Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway
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