Nature：抑制木瓜樣蛋白酶有望成為抗擊新冠肺炎的新策略

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2020-07-31 14:12:00【大中小】

在感染SARS-CoV-2的情況下，這種病毒必須克服人體的各種防御機(jī)制，包括人體的非特異性或者說(shuō)先天性的免疫防御。在這個(gè)過(guò)程中，被感染的人體細(xì)胞會(huì)釋放出稱為1型干擾素的信使分子。這些分子會(huì)招募自然殺傷細(xì)胞來(lái)殺死被感染的細(xì)胞。

SARS-CoV-2病毒之所以如此成功因而也非常危險(xiǎn)的原因之一是它能抑制非特異性免疫反應(yīng)。此外，它還能讓人體細(xì)胞產(chǎn)生病毒蛋白：木瓜樣蛋白酶（papain-like protease, PLpro）。PLpro有兩種功能：它在新病毒顆粒的成熟和釋放中起作用，它還能抑制1型干擾素的產(chǎn)生。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)和荷蘭的研究人員如今能夠在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中監(jiān)測(cè)這些過(guò)程。此外，如果他們阻斷了PLpro，這種病毒的產(chǎn)生就會(huì)受到抑制，同時(shí)人體細(xì)胞的先天性免疫反應(yīng)也會(huì)增強(qiáng)。相關(guān)研究結(jié)果于2020年7月29日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Papain-like protease regulates SARS-CoV-2 viral spread and innate immunity”。

論文通訊作者、法蘭克福大學(xué)醫(yī)院第二生物化學(xué)研究所所長(zhǎng)Ivan Dikic教授解釋說(shuō)，“我們使用了PLpro的非共價(jià)抑制劑：GRL-0617化合物，并從生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)和功能方面非常仔細(xì)地研究了它的作用模式。我們得出結(jié)論，抑制PLpro是一個(gè)非常有希望的治療COVID-19的雙重打擊策略。目前，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)這類抑制PLpro的化合物用于臨床試驗(yàn)是這一治療方法面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。”

這項(xiàng)研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，SARS-CoV-2的病毒蛋白PLpro以比SARS-CoV的對(duì)應(yīng)物更高的活性切割細(xì)胞蛋白ISG-15（干擾素刺激基因15），從而更大程度地抑制I型干擾素的產(chǎn)生。這與最近的臨床觀察結(jié)果一致，即COVID-19與流感和SARS-CoV等其他呼吸道病毒性疾病相比，表現(xiàn)出下降的干擾素反應(yīng)。

為了詳細(xì)了解抑制PLpro如何阻止SARS-CoV-2病毒，這些研究人員密切合作，并集中了他們的生化、結(jié)構(gòu)、IT和病毒學(xué)專業(yè)知識(shí)。論文第一作者、博士后研究員Donghyuk Shin說(shuō)，“就我個(gè)人而言，我想強(qiáng)調(diào)科學(xué)和研究的意義，特別是強(qiáng)調(diào)合作文化所產(chǎn)生的潛力。當(dāng)我看到我們的聯(lián)合成果時(shí)，我無(wú)比慶幸自己是一名科研人員。”

論文共同作者、法蘭克福大學(xué)醫(yī)院醫(yī)學(xué)病毒學(xué)研究所所長(zhǎng)Sandra Ciesek教授解釋說(shuō)，對(duì)她這個(gè)醫(yī)生來(lái)說(shuō)，PLpro是一個(gè)極具吸引力的抗病毒靶標(biāo)，這是因?yàn)橐种扑鼘⑹菍?duì)SARS-CoV-2的 “雙重打擊”。她強(qiáng)調(diào)了這兩個(gè)研究所之間的良好合作：“特別是在研究新的臨床表現(xiàn)時(shí)，每個(gè)人都能從跨學(xué)科合作以及不同的經(jīng)驗(yàn)和觀點(diǎn)中獲益”。