Nature重磅！諾獎(jiǎng)得主揭示“另類”潛在抑癌方法：把癌細(xì)胞“擠”出去

來(lái)源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-05-08 12:55:00【大中小】

細(xì)胞增殖和死亡是維持生命體發(fā)生發(fā)展必不可少的環(huán)節(jié)。正常情況下，機(jī)體會(huì)通過(guò)細(xì)胞程序性死亡這一主動(dòng)機(jī)制清除“多余”細(xì)胞或即將特化的細(xì)胞，從而維持增殖細(xì)胞和死亡細(xì)胞在數(shù)量上的平衡。癌癥或其他疾病的發(fā)生與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)，為此科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)始探索利用細(xì)胞程序性死亡機(jī)制治療多種疾病的方法。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月5日，由2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者之一、麻省理工學(xué)院生物學(xué)教授H. Robert Horvitz團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜發(fā)表在Nature期刊的一項(xiàng)題為Replication stress promotes cell elimination by extrusion的研究報(bào)告提出，除細(xì)胞程序性死亡之外，機(jī)體內(nèi)存在另一種細(xì)胞主動(dòng)消亡的機(jī)制，這也就意味著，人們?cè)诿鎸?duì)癌癥等疾病時(shí)或許還有另一條抑制疾病發(fā)生和發(fā)展的“通路”。

報(bào)告指出，這種新的細(xì)胞消亡機(jī)制是一種由復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)的“細(xì)胞擠壓”（Cell Extrusion）過(guò)程。在這個(gè)過(guò)程中，機(jī)體可如擠黑頭一般將多余或特化的細(xì)胞“擠壓”出生存環(huán)境，從而維持或恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

機(jī)體內(nèi)存在另一種細(xì)胞主動(dòng)消亡的機(jī)制

該報(bào)告的通訊作者H. Robert Horvitz教授說(shuō)：“DNA復(fù)制應(yīng)激是癌前或癌細(xì)胞的特征之一。我們發(fā)現(xiàn)，這種復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)造成的細(xì)胞擠壓可能是一種腫瘤抑制機(jī)制，這為探索癌癥及其他疾病提供了新的思路。”

秀麗隱桿線蟲(chóng)胚胎（綠色）在發(fā)育過(guò)程中擠壓出一個(gè)細(xì)胞（圖像中心的洋紅色細(xì)胞）

自上世紀(jì)70年代起，H. Robert Horvitz便開(kāi)始借助秀麗隱桿線蟲(chóng)（C. elegans）探索“細(xì)胞死亡”的背后機(jī)制。他發(fā)現(xiàn)，在秀麗隱桿線蟲(chóng)發(fā)育的過(guò)程中，一共會(huì)產(chǎn)生1090個(gè)細(xì)胞，其中131個(gè)細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞程序性死亡機(jī)制消亡，并且Ced-3是誘發(fā)細(xì)胞凋亡的主要基因之一。

在2012年7月發(fā)表于《Nature》的另一篇文章中，Horvitz進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，如果通過(guò)敲除Ced-3基因造成細(xì)胞程序性死亡機(jī)制失效，131個(gè)ABplpappap細(xì)胞（注定凋亡的細(xì)胞）1中的一部分將通過(guò)細(xì)胞擠壓這一“備用”機(jī)制從生存環(huán)境中脫落，從而消亡。

為了探索細(xì)胞擠壓的背后機(jī)制，在這項(xiàng)最新試驗(yàn)中，研究人員對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)ORFeome RNAi庫(kù)中11511個(gè)基因進(jìn)行了篩查，從而找到了14個(gè)在細(xì)胞周期的DNA合成期（S期）起作用，并且能夠產(chǎn)生“Tex”（ two excretory cells）表型的細(xì)胞周期基因，其中13種基因僅在細(xì)胞程序性死亡機(jī)制失效（ced-3缺失）的環(huán)境中出現(xiàn)。“Tex”表型基因是促進(jìn)細(xì)胞脫落的pig-1基因1的等位基因，這也就意味著這13個(gè)基因可能在細(xì)胞擠壓機(jī)制中起作用。

究竟誰(shuí)是促進(jìn)細(xì)胞擠壓機(jī)制的“主力選手”？研究人員逐個(gè)敲低了13個(gè)基因的表達(dá)，并用延時(shí)共聚焦顯微鏡追蹤了不同條件下ABplpappap細(xì)胞被擠出生存環(huán)境的過(guò)程，發(fā)現(xiàn)cye-1和cdk-2這兩個(gè)基因是細(xì)胞擠壓機(jī)制的必要基因。

更為重要的是，這些細(xì)胞在被擠出前均已進(jìn)入了細(xì)胞周期，開(kāi)始進(jìn)行DNA復(fù)制，但是隨后的發(fā)展卻受到阻滯，并表現(xiàn)出復(fù)制應(yīng)激的多種特征。這說(shuō)明，復(fù)制應(yīng)激可能直接促成了細(xì)胞擠壓機(jī)制。

為了驗(yàn)證這一猜想，研究人員對(duì)ced-3缺失模型中編碼關(guān)鍵復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)蛋白的基因進(jìn)行了RNA干擾（RNAi），發(fā)現(xiàn)這些經(jīng)過(guò)處理的基因均產(chǎn)生了Tex表型，說(shuō)明復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)途徑同樣是促成細(xì)胞擠壓機(jī)制所必需的因素。

復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)與細(xì)胞擠壓相一致并促進(jìn)細(xì)胞擠壓的發(fā)生

由復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞擠壓是否具有進(jìn)化上的保守性呢？研究人員在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)行了驗(yàn)證，通過(guò)使用2mmol / L具有抑制作用的羥基脲（HU）誘導(dǎo)犬腎上皮（MDCK-II）細(xì)胞DNA復(fù)制應(yīng)激，并用延時(shí)顯微鏡觀測(cè)細(xì)胞擠出的速率。

結(jié)果顯示，HU處理使MDCK-II單層細(xì)胞的細(xì)胞擠出率比對(duì)照組快了3倍以上，并且這些被擠出的細(xì)胞大多停滯在S期。不僅如此，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，廣為人知的抑癌基因p53同樣參與了細(xì)胞擠出的過(guò)程，并且激活該基因足以在沒(méi)有復(fù)制應(yīng)激發(fā)生的情況下誘導(dǎo)細(xì)胞擠出機(jī)制。

該報(bào)告的主要作者、麻省理工學(xué)院博士后Vivek Dwivedi說(shuō)：“p53在細(xì)胞擠出機(jī)制中的作用表明，該基因除了具有抑癌作用之外，或許也可通過(guò)促使癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞被擠出，從而達(dá)到預(yù)防或治療癌癥的作用。”

總之，這項(xiàng)研究表明，與細(xì)胞程序性死亡機(jī)制相同，細(xì)胞擠出機(jī)制可能是細(xì)胞消亡的原始形式之一，并且該過(guò)程由復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)，這為人們探索更多疾病療法開(kāi)辟了新的思路。