Nature重磅：預(yù)先抑制TNF顯著增強(qiáng)PD-1和CTLA-4聯(lián)合免疫療法療效并降低副作用

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-05-08 12:37:00【大中小】

由Cima和納瓦拉臨床大學(xué)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)合作實(shí)驗(yàn)研究提出了一種治療癌癥的新方法，即在動(dòng)物模型中使用聯(lián)合免疫療法解決療效和毒性的問題。這種臨床策略包括阻斷一種參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的蛋白(稱為腫瘤壞死因子，TNF)，同時(shí)聯(lián)合免疫治療(抑制PD-1和CTLA-4等其他“減緩”免疫反應(yīng)的蛋白)。相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《Natrue》上。

“在這項(xiàng)研究中,我們發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子的免疫調(diào)節(jié)功能是可有可無的，甚至在某種程度上對(duì)這種聯(lián)合免疫療法有害。” 納瓦拉臨床大學(xué)的高級(jí)研究員Ignacio Melero博士解釋道。“我們已經(jīng)在這些動(dòng)物模型中證實(shí)，免疫治療前預(yù)防性阻斷TNF可以避免不良反應(yīng)，提高治療反應(yīng)。這使我們能夠更好地調(diào)整藥物的劑量，從而達(dá)到更強(qiáng)的抗腫瘤效果。”Cima的研究員Pedro Berraondo博士補(bǔ)充道。

Nature重磅：預(yù)先抑制TNF顯著增強(qiáng)PD-1和CTLA-4聯(lián)合免疫療法療效并降低副作用

該研究的第一作者、Costa del Sol醫(yī)院的Elisabeth Perez Ruiz博士強(qiáng)調(diào)了這種方法的有效性，“因?yàn)樵陬A(yù)防方面，它意味著我們可以使用我們?cè)谌粘?shí)踐中已經(jīng)使用的方法來治療自身免疫不良反應(yīng)。”專家們指出，下一步的工作是把這項(xiàng)研究轉(zhuǎn)移到臨床。Melero博士說:“如果我們?cè)诓∪松砩先〉眠@項(xiàng)研究的結(jié)果，它將改變治療癌癥的模式。然而，盡管在動(dòng)物模型上有這些有希望的結(jié)果，我們必須對(duì)它們的解釋非常謹(jǐn)慎，因?yàn)槲覀儾淮_定它們是否會(huì)在正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的患者身上得到復(fù)制，還是會(huì)在即將開始治療的患者身上復(fù)制。”

癌癥治療的研究試圖將免疫療法的益處推廣到更多的病人身上。這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展包括將這些治療方法結(jié)合起來。其中，“PD-1聯(lián)合CTLA-4抑制藥物對(duì)最具侵襲性的皮膚癌(黑色素瘤)、腎癌和肺癌具有顯著療效。”然而，40%的患者遭受嚴(yán)重的副作用。Melero補(bǔ)充說:“這正是為什么在這項(xiàng)研究中預(yù)防毒副作用對(duì)于這種聯(lián)合免疫療法的成功如此重要。” PD-1和CTLA-4

PD-1和CTLA-4是一種免疫細(xì)胞蛋白(T淋巴細(xì)胞)，負(fù)責(zé)防止這些細(xì)胞破壞其他細(xì)胞，如癌細(xì)胞。因此，它們?cè)诳刂泼庖呦到y(tǒng)中扮演著“剎車”的角色。通過抑制這些分子，“剎車”被打開，機(jī)體的防御系統(tǒng)被激活。腫瘤壞死因子(TNF)可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞的破壞，并激活免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞。

Berraondo博士說:“臨床證據(jù)尚不充分，但我們的研究指出了抑制TNF在晚期癌癥患者中具有良好的安全性。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果以及以往的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，有必要開展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)來測(cè)試這種聯(lián)合免疫療法的安全性和有效性。事實(shí)上，我們正在評(píng)估一個(gè)潛在的臨床試驗(yàn)方案，以研究預(yù)防性阻斷TNF對(duì)nivolumab(抗PD-1)和ipilimumab(抗CTLA-4)治療人類癌癥的效果。”

參考資料：

Elisabeth Perez-Ruiz et al,Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1162-y https://www.nature.com/articles/s41586-019-1162-y