Nature：找到高親和力中和型抗體！COVID-19治療回到抗體時代！

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-06-29 14:26:00【大中小】

全球科學家們正在加緊努力，試圖利用抗體作為COVID-19的治療手段。一項研究揭示了可以從導致SARS的冠狀病毒感染患者產生的抗體中獲得的啟示。

COVID-19大流行是一個世紀以來最大的公共衛生危機，制定醫療干預措施抗擊SARS-CoV-2冠狀病毒是當務之急。Pinto等人在《自然》（Nature）雜志上撰文，提供了在抗體免疫療法的發展過程中邁出關鍵的第一步所需的證據。

免疫系統對SARS-CoV-2暴露和感染所提供的保護水平是一個激烈爭論的話題。免疫系統對這種感染的主要反應是產生識別病毒的抗體。特別值得注意的是，抗體會與病毒表面的一種稱為刺突蛋白的蛋白質結合。冠狀病毒得名于它們獨特的冠狀病毒剪影，這是由這些蛋白質引起的。

識別并與病毒"刺突"結合的抗體可以阻斷其與人類細胞上ACE2受體蛋白結合的能力。刺突蛋白和ACE2的相互作用是冠狀病毒進入人類細胞過程的一部分。因此，能夠阻礙刺突蛋白功能的抗體會阻止感染；這種抗體稱為中和抗體。

識別并與病毒"刺突"結合的抗體可以阻斷其與人類細胞上ACE2受體蛋白結合
圖片來源：Nature

關于SARS-CoV-2的免疫應答，還有很多需要了解。然而，越來越清楚的是，從COVID-19康復患者血清中提取的抗體，可以通過輸注給其他患者進行治療。這種"康復血清"方法非常有吸引力，特別是作為一種即時治療選擇。這是因為更傳統的療法，如藥物或疫苗，在一段時間內不太可能得到。使用恢復期血清的一種更高科技的方法是，操縱從COVID-19或其他冠狀病毒感染患者血液中提取的產生抗體的B細胞。每個B細胞產生一種獨特的抗體，一個感興趣的B細胞的克隆群可以用來產生一種相同的特定所需抗體，稱為單克隆抗體。

為了加快治療開發的進程，Pinto和同事"回到了過去"，轉向從感染了SARS-CoV冠狀病毒的人身上收集的B細胞樣本。這種與SARS-CoV-2類似的病毒在2003年引發了一種被稱為嚴重急性呼吸綜合征(SARS)的疾病的爆發。這種方法的希望是，這兩種病毒之間的相似性可能意味著一些能夠識別SARS-CoV的抗體也能夠識別和中和SARS-CoV-2。

刺突蛋白的"頭部"，或受體結合區域(稱為S1)，是抗體最容易結合的蛋白質區域。然而，這一區域存在于不同的動態狀態中，關于它是否被碳水化合物分子的外殼"掩蔽"而不被免疫系統所注意到的爭論已經開始。因此，識別以該區域為靶點的功能性抗體并不是一個簡單的過程。Pinto等人結合在2004年和2013年從"非典"中恢復過來的患者的血細胞，并尋找能夠識別SARS-CoV-2的抗體。作者提到的25種不同單克隆抗體中，4種抗體可以識別SARS-CoV和SARS-CoV-2刺突蛋白的受體結合域。其中一種抗體，命名為S309，在體外測試時顯示出與該結構域的高親和力，因此被選擇進行進一步研究。

Pinto和同事使用低溫電子顯微鏡觀察了S309抗體和SARS-CoV-2刺突蛋白之間的相互作用。這表明，S309結合在在刺突蛋白受體結合區域的一個可接近的位置，該位置有一個碳水化合物分子。這個區域不是直接與ACE2結合的關鍵區域。S309識別的位點進化保守，與一系列蝙蝠冠狀病毒與SARS樣冠狀病毒有相似之處。這就增加了這種抗體在對付相關病毒方面具有廣泛適用性的可能性。因此，這種抗體不僅在研究未來幾年控制COVID-19大流行的方法時具有重要意義，而且如果相關動物病毒能迅速導致人類感染，它還可能被考慮用于預防未來的疫情爆發。

最終，COVID-19的有效治療似乎不太可能依賴單一抗體。相反，就像SARS的情況一樣，在抗體混合物中結合不同單克隆抗體的協同方法可能更有效。要使這些方法向前發展，需要從體外研究中獲得有效抗體中和的證據，同時需要用體內的數據來評估一種抗體能在多大程度上促進免疫反應的其他方面--例如，通過招募其他免疫細胞來應對感染。在這些努力中有許多有希望的途徑可以探索。

Pinto和他的同事們在研究已經存在的抗體方面取得了領先，現在他們應該有更多的B細胞可以挖掘。其他許多團隊也在尋找能夠靶向SARS-CoV-2的抗體方面有了有用的發現。下一步將是在動物模型中測試單個抗體和抗體混合物，以確定它們是否提供保護作用，然后評估它們在人體臨床試驗中的安全性和有效性。加速的路徑可能會將抗體發現和人類概念驗證試驗之間的時間間隔縮短至5或6個月。

免疫療法治療傳染病的最新突出例子與抗擊埃博拉病毒有關。與疫苗和傳統的小分子藥物試驗一起，埃博拉單克隆抗體療法的開發取得了迅速進展。一種名為ZMapp的混合抗體正在繼續研發中，該抗體針對埃博拉病毒關鍵蛋白質GP的兩個關鍵區域。在對付埃博拉病毒方面取得的這一進展為針對SARS-CoV-2的類似免疫療法帶來了希望。Pinto和他的同事們的工作標志著他們朝著期待已久且急需的成功邁出了重要的一步。

參考資料

Robbiani， D.F.， Gaebler， C.， Muecksch， F. et al. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals. Nature (2020). https：//doi.org/10.1038/s41586-020-2456-9