在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自中國(guó)清華大學(xué)、美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院、普林斯頓大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院、沙克生物科學(xué)研究所、洛克菲勒大學(xué)和德國(guó)馬克斯-德?tīng)柌紖慰朔肿俞t(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，作為一種長(zhǎng)期以來(lái)因在大腦神經(jīng)元之間傳遞信號(hào)的作用而聞名的大腦化學(xué)物質(zhì)，血清素（serotonin）也能夠以一種意想不到的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)元中的基因表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于科學(xué)家們更好地理解各種腦部疾病，包括情緒障礙、藥物濫用/成癮和神經(jīng)退行性疾病。相關(guān)研究結(jié)果于2019年3月13日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3”。

血清素并不僅僅是一種神經(jīng)遞質(zhì)
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論文通訊作者、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)助理教授Ian Maze博士說(shuō)，“我們的發(fā)現(xiàn)與當(dāng)前的流行看法---它主要在一個(gè)前提下發(fā)揮作用，這個(gè)前提是血清素和多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)僅通過(guò)激活它們?cè)诖竽X中的膜受體來(lái)調(diào)節(jié)腦細(xì)胞活動(dòng)---存在很大的差異。我們發(fā)現(xiàn)大腦化學(xué)物質(zhì)的作用不依賴于神經(jīng)傳遞，但對(duì)它們的整體信號(hào)傳導(dǎo)至關(guān)重要，這表明我們當(dāng)前對(duì)這些分子的理解是不完整的，需要進(jìn)一步研究。”

這項(xiàng)研究圍繞著DNA及其如何形成每個(gè)人的生物圖譜展開(kāi)。身體中的每個(gè)細(xì)胞都含有兩米長(zhǎng)的DNA，是體內(nèi)所有細(xì)胞所有功能的藍(lán)圖。DNA纏繞在組蛋白（將細(xì)胞核中的DNA包裝起來(lái)的蛋白，它們很容易發(fā)生有助于調(diào)節(jié)基因表達(dá)的化學(xué)修飾）的線軸上，形成稱為核小體的結(jié)構(gòu)。當(dāng)編碼特定基因的DNA緊密纏繞在組蛋白線軸內(nèi)時(shí)，這個(gè)基因不太可能表達(dá)。當(dāng)這個(gè)基因沒(méi)有受到緊密纏繞時(shí)，它更可能表達(dá)。這可能會(huì)影響給定細(xì)胞的許多功能。

血清素是一種能夠在大腦神經(jīng)元之間傳遞信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)，并且參與調(diào)節(jié)情緒。選擇性血清素再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）可改變大腦中的血清素含量，從而改變情緒。當(dāng)血清素從神經(jīng)元中釋放出來(lái)時(shí)，所產(chǎn)生的信號(hào)建立了大腦不同部分之間通信的連鎖反應(yīng)。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)一種稱為組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（transglutaminase 2）的蛋白能夠直接將血清素分子附著到組蛋白上（這一過(guò)程稱為組蛋白血清素化），這接著讓組蛋白線軸松開(kāi)，從而使得更加強(qiáng)勁的基因表達(dá)得以發(fā)生。具體而言，他們發(fā)現(xiàn)對(duì)發(fā)育中的嚙齒動(dòng)物大腦和人類神經(jīng)元而言，血清素松開(kāi)的部分組蛋白線軸附近的基因更可能發(fā)生表達(dá)。他們還發(fā)現(xiàn)一種特異性的結(jié)合復(fù)合物使得這一過(guò)程得以發(fā)生。

Maze博士說(shuō)，“這一偶然發(fā)現(xiàn)---血清素能夠化學(xué)附著細(xì)胞核中的組蛋白上來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)---提出了許多令人興奮的問(wèn)題，它們中的大多數(shù)迄今為止尚未得到解答。盡管這一新發(fā)現(xiàn)提出了一系列通過(guò)更多的研究才能解答的新問(wèn)題，但是很明顯的是，這項(xiàng)研究有望從根本上改變這個(gè)領(lǐng)域理解血清素以及其他單胺的生物活性的方式，這些現(xiàn)象可能讓我們對(duì)人類疾病的理解作出重大貢獻(xiàn)，并為新的治療靶標(biāo)提供信息。”

一些令人興奮的問(wèn)題包括：除了血清素的神經(jīng)傳遞功能之外，它對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)是否也在情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用？這種新的知識(shí)是否可能用于開(kāi)發(fā)更好的藥物來(lái)治療抑郁癥或其他情緒障礙？它還如何可能影響大腦？諸如多巴胺（在物質(zhì)使用障礙中起著重要作用）之類的相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)是否也附著到組蛋白上來(lái)調(diào)節(jié)大腦中的基因表達(dá)？

Maze博士的實(shí)驗(yàn)室和他的合作者的實(shí)驗(yàn)室當(dāng)前正在研究這些問(wèn)題和許多其他的與組蛋白和非組蛋白血清素化（以及更廣泛的蛋白單酰胺化，即多巴胺和組胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)化學(xué)附著到蛋白上）的功能性后果相關(guān)的問(wèn)題。

Lorna A. Farrelly et al. Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1024-7.