《Nature》脂肪肝為什么會導致肝癌？

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-01-06 12:44:00【大中小】

摘要：科學家們對肝癌的發展有了新的了解。

加州大學圣地亞哥分校醫學院的科學家們對肝癌的發展有了新的了解，肝癌是世界上第六大最常見的癌癥，也是第四大癌癥死亡原因。這項發表在《Nature》雜志上的研究揭示了細胞代謝和DNA損傷之間復雜的相互作用，這種相互作用推動了脂肪肝疾病向癌癥的發展。這些發現為預防和治療肝癌提供了新的途徑，并對我們了解癌癥的起源和飲食對我們DNA的影響具有重要意義。

肝癌的最常見形式肝細胞癌（HCC）的發病率在過去二十年中增長了25-30%，其中大部分增長歸因于脂肪肝疾病的急劇增加，目前影響了25%的美國成年人。大約20%的脂肪肝患者有一種嚴重的疾病，稱為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），這大大增加了發生HCC的風險。然而，MASH如何轉變為肝癌尚不清楚。

圖1 FBP1控制衰老的脂肪性肝炎肝細胞的肝癌演變

加州大學圣地亞哥分校醫學院藥學系特聘教授Michael Karin博士說：“從脂肪肝到MASH再到肝癌是非常常見的情況，其后果可能是致命的。當你患有MASH時，你要么最終會破壞你的肝臟，然后你需要一個新的肝臟，要么你會發展成經常致命的肝癌，但我們仍然不知道在這個過程中亞細胞水平上發生了什么。”

研究人員將小鼠模型、人體組織標本和數據庫結合起來，證明了富含脂肪和糖的誘導飲食會導致肝細胞的DNA損傷，導致它們進入衰老狀態，在這種狀態下，細胞仍然活著，代謝活躍，但不能再分裂。衰老是對各種細胞應激源的正常反應。在一個完美的世界里，衰老給了身體時間來修復損傷或消除受損細胞，以免它們被允許更廣泛地增殖并變成癌癥。

然而，正如研究人員發現的那樣，肝細胞（也稱為肝細胞）并不是這樣。在肝細胞中，一些受損細胞在這一過程中存活下來。

根據Karin的說法，這些細胞“就像定時炸彈，隨時可能再次開始增殖，最終變成癌細胞。”

“腫瘤DNA的全面基因組分析表明，它們起源于被MASH破壞的肝細胞，強調飲食誘導的DNA損傷與癌癥發展之間的直接聯系，”研究合著者、加州大學圣地亞哥分校細胞和分子醫學和生物工程副教授、加州大學圣地亞哥分校摩爾斯癌癥中心成員Ludmil Alexandrov博士補充道。

研究結果表明，開發新的藥物來預防或逆轉DNA損傷可能是預防肝癌的一種很有前途的治療方法，特別是對于患有MASH的人。

圖2 FBP1、ALDOB和TP53在人類HCC中下調

Karin說：“在未來的治療中有一些可能性，但探索這些想法需要更多的時間和研究。一種假設是，高脂肪飲食可能導致細胞用于構建和修復DNA的原材料失衡，我們可以使用藥物或營養化學物質來糾正這些失衡。另一個想法是開發新的抗氧化劑，比我們現在擁有的抗氧化劑更有效和更具體，使用這些抗氧化劑可以幫助阻止或逆轉首先導致DNA損傷的細胞壓力。”

除了開辟肝癌治療的新途徑外，這項研究還為衰老和癌癥之間的關系提供了新的見解。

Karin說：“我們知道，衰老增加了幾乎所有癌癥的風險，衰老與細胞衰老有關，但這帶來了一個悖論，因為衰老應該是預防癌癥的。這項研究有助于揭示細胞在經歷衰老后重新進入細胞周期的潛在分子生物學，我們相信類似的機制可能在廣泛的癌癥中起作用。”

這些發現還有助于直接量化不良飲食對細胞代謝的有害影響，據Karin說，這可以用來幫助指導與脂肪肝有關的公共衛生信息。

Karin說：“從長遠來看，不良的快餐飲食和吸煙一樣危險。人們需要明白，糟糕的飲食習慣不僅僅會改變一個人的外表。它們可以從根本上改變我們細胞的功能，直到它們的DNA。”

參考資料

[1] FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes