導語：近日，美國加州大學洛杉磯分校的研究人員發現記憶連接背后的關鍵分子機制，發現美國FDA批準的一款艾滋病藥物可幫助中年小鼠恢復大腦功能，重拾往日記憶。

艾滋病與記憶衰退，看上去似乎是兩類毫不相干的病癥。然而，一項最近發表在Nature上題為“CCR5 closes the temporal window for memory linking”的研究發現，人類大腦記憶連接的缺失是由CCR5表達所導致的，而目前上市的一款艾滋病藥物可以抑制大腦中CCR5的表達，從而恢復大腦記憶功能（圖1）[1]。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

現實世界的記憶是在特定的背景下形成的，通常不是孤立地獲得或回憶起來的，時間是記憶組織中的一個關鍵變量，因為時間相近的事件更可能有意義地聯系在一起。因此，人類大腦習慣于將記憶存儲成組，這樣回憶起某個重要片段就會觸發其他相關記憶。然而，隨著年齡的增長，人類大腦會逐漸喪失連接相關記憶的能力。

那么，大腦中記憶連接喪失的幕后機制是什么？加州大學洛杉磯分校的研究團隊發現，其或與CCR5基因的表達密切相關。其實對于CCR5，科學家早已不陌生。早在20多年前，就有研究發現，HIV（Human immunodeficiency virus）入侵人體細胞時靶向的正是CCR5受體。

此后，針對CCR5開發的艾滋病藥物逐漸涌入市場并得到廣泛應用，但CCR5的生理功能還遠不止此。2016年12月， Tawnie Silva曾在elife上發表題為“CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory”的研究，證實CCR5的表達會阻止機體喚起相關記憶，這可能也解釋了為何艾滋病患者會出現認知缺陷（圖2）[2]。

圖2 研究成果（圖源：[2]）

通過小鼠實驗，研究團隊進一步發現CCR5表達的增加會阻止記憶連接。研究人員將小鼠間隔一段時間，分別放在兩個環境不同的籠子中，并用微型顯微鏡觀察神經元的活動以評估其大腦的記憶能力。試驗顯示：

★ 當間隔時間不長時，小鼠在兩個環境中具有相似的活躍神經元，這表明小鼠可以將這兩個環境的記憶聯系起來；

★ 但當隔離間隔超12-24小時時，研究人員發現CCR5的表達量激增會導致原本活躍的神經元發生變化，記憶連接也會相應喪失。

隨后，當研究人員敲除小鼠體內的CCR5基因時，小鼠又可以將無法連接的記憶聯系起來（圖3），這項研究揭示了CCR5表達在記憶連接中的關鍵作用。

圖3 CCR5促進了與年齡相關的記憶連接衰退，而CCR5拮抗劑逆轉這一過程（圖源：[1]）

那么，既然涉及同一種受體，靶向CCR5的抗艾滋病藥物能否直接用來提升記憶連接呢？為了驗證該假設，研究團隊測試了一種早已在2007年通過FDA批準上市的抗艾滋病感染藥物Selzentry在小鼠中的功效（圖4），研究結果顯示此種藥物可起到與敲除CCR5相同的效果，幫助小鼠逆轉中年記憶喪失，再次連接記憶，逆轉HIV感染引起的認知缺陷。

圖4 抗艾滋病感染藥物Selzentry（圖源：輝瑞官網）

Selzentry由ViiV Healthcare公司制造，于2007年8月獲得FDA批準上市。Selzentry是一種主要活性成分為Maraviroc的HIV-1處方藥，與其他抗逆轉錄病毒藥物一起使用，用于治療2歲及以上，體重10公斤以上的趨化CCR5型HIV-1感染。在美國，它的商品名為Selzentry，而在其他國家和地區，其商品名為Celsentri。

該項研究提出了一種加強中年人記憶的新方法，有望對癡呆癥進行盡早干預。研究人員下一步將組織以早期干預為目標的臨床試驗，測試Maraviroc對早期記憶喪失的恢復作用。

[1]Shen Y, Zhou M, Cai D, et al. CCR5 closes the temporal window for memory linking. Nature. 2022 May 25. doi: 10.1038/s41586-022-04783-1. Epub ahead of print. PMID: 35614219.
[2]Zhou M, Greenhill S, Huang S, et al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. Elife. 2016 Dec 20;5:e20985. doi: 10.7554/eLife.20985. PMID: 27996938; PMCID: PMC5213777.