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Nature子刊：“爆炸性”細胞死亡

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-10-16 17:04:00【大中小】

摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，全球多達3%的人口攜帶一種基因變化，這種基因變化通過一種被稱為“爆炸性”細胞死亡的過程增加了患炎癥的風(fēng)險。

這項研究可以解釋為什么有些人患炎癥性腸病的幾率會增加，或者對沙門氏菌等細菌感染的反應(yīng)會更嚴重。

研究摘要：

MLKL是一種觸發(fā)壞死性細胞死亡的必要基因，這是一個保護我們身體免受感染的自然過程。對一些人來說，這個過程可能會出錯，引發(fā)嚴重的組織損傷。

一項研究發(fā)現(xiàn)，全球多達3%的人口攜帶一種基因變異，這種變異可以增強MLKL殺死細胞的能力。

這一發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致未來更好的針對炎癥和其他疾病的個性化治療。

圖1 一種常見的人類多態(tài)MLKL通過磷酸化賦予負面調(diào)控抗性

“爆炸性”細胞死亡的免疫能力

每分鐘，我們體內(nèi)都有數(shù)百萬個細胞故意死亡。細胞死亡是保護我們身體免受疾病侵害的一個重要過程，它可以清除不需要的、受損的或危險的細胞，防止病毒、細菌甚至癌癥的傳播。

WEHI的Sarah Garnish博士是這篇論文的第一作者，他說，雖然細胞死亡的類型多種多樣，但壞死性壞死的特點是其劇烈程度——細胞本質(zhì)上是爆炸，這對體內(nèi)其他細胞發(fā)出警報，讓它們做出反應(yīng)。

“在病毒感染的情況下，這是一件好事，壞死性壞死不僅殺死被感染的細胞，而且指示免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)，清理東西，并開始更具體，更持久的免疫反應(yīng)，”Garnish博士說。

“但當壞死不受控制或過度時，炎癥反應(yīng)實際上會引發(fā)疾病。”

遺傳剎車

壞死的守門人是基因MLKL。當身體需要用大量的火力觸發(fā)細胞死亡反應(yīng)時，通?？刂芃LKL的細胞制動器被釋放。然而，我們中的一些人使一種形式的MLKL與脆弱的剎車。

Garnish博士和她的合著者第一次在人口水平上量化了這一點。

“對我們大多數(shù)人來說，當身體告訴它停止時，MLKL會停止，但2-3%的人有一種對停止信號反應(yīng)較弱的MLKL，”Garnish博士說。

“雖然2-3%看起來不多，但當你考慮到全球人口時，這意味著有數(shù)百萬人攜帶這種基因變異的副本。”

項目負責人Joanne Hildebrand博士說，這項研究表明，這種常見的基因變化可能與一個人的生活方式、感染史和更廣泛的基因構(gòu)成相結(jié)合，從而增加患炎癥性疾病和對感染產(chǎn)生嚴重反應(yīng)的風(fēng)險。

這被稱為多基因風(fēng)險——多個基因?qū)π纬赡撤N特征或狀況的綜合影響。

Joanne Hildebrand博士說:“以2型糖尿病為例，僅僅一個基因的改變就能決定一個人是否會患上這種疾病，這種情況很少見。”

“相反，許多不同的基因以及飲食和吸煙等環(huán)境因素都起著作用。”

Joanne Hildebrand博士說，這并不是直接將MLKL基因的差異與某人患上某種特定疾病的幾率聯(lián)系起來那么簡單。

“我們還沒有將這種MLKL基因變體標記為任何一種特定疾病，但我們看到了它與其他基因變體和其他環(huán)境線索結(jié)合起來影響炎癥反應(yīng)強度的真正潛力。”

圖2 MLKL_S132P在神經(jīng)磺酰胺或Ser83抑制存在的情況下執(zhí)行細胞凋亡

“走向個性化醫(yī)療

自20多年前在WEHI實驗室偶然出現(xiàn)以來，我們對MLKL的理解已經(jīng)走過了很長的路。今天的研究為未來的測試和篩查打開了大門，以確定疾病的風(fēng)險。

基因組測序正變得越來越便宜，越來越容易獲得。隨著研究人員獲得的基因組數(shù)據(jù)越來越多，他們將常見的基因變異(如MLKL所描述的基因變異)與疾病聯(lián)系起來的可能性也增加了。

在未來，研究人員希望查明基因變化，這些變化可能意味著某人更有可能患有嚴重的COVID-19病例，或者在化療后不太可能恢復(fù)過來。

Garnish博士說:“像這樣的每一條信息都有助于我們使個性化醫(yī)療更加現(xiàn)實。”

WEHI團隊也在調(diào)查在某些情況下不受控制的壞死是否有益。例如，攜帶MLKL基因變體的人是否對某些病毒有更強的細胞防御反應(yīng)?

Garnish博士說:“像這樣的基因變化通常不會隨著時間的推移在人群中積累，除非有原因——它們通常會被傳遞下去，因為它們做了一些好事。”

“我們看到了這種基因變化的負面影響，但我們也在尋找好處。”

這項研究得到了國家衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)研究委員會、維多利亞州政府、澳大利亞政府研究培訓(xùn)計劃津貼獎學(xué)金和溫迪·道塞特獎學(xué)金的支持。

參考資料

[1] A common human MLKL polymorphism confers resistance to negative regulation by phosphorylation. Nature Communications, 2023; 14 (1) DOI: 10.1038/s41467-023-41724-6


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