Nature子刊：“令人窒息”的癌癥，為什么缺氧微環(huán)境反而讓腫瘤變得窮兇極惡？

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-06-28 13:31:00【大中小】

缺氧或組織氧合不足是大多數(shù)癌癥難以根治的關(guān)鍵性因素，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的耐藥性增強(qiáng)。因此，重塑腫瘤的免疫抑制微環(huán)境成為改善免疫療效的新挑戰(zhàn)。

近日，盧森堡衛(wèi)生研究所 (LIH) 腫瘤免疫治療和微環(huán)境 (TIME) 研究組的科研人員在《Nature》子刊《Oncogene》雜志發(fā)表了一篇題為Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and improves combination immunotherapy的文章，研究基于一種基因編輯技術(shù)，展示了靶向 HIF-1α是如何抑制腫瘤生長(zhǎng)，并將細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）驅(qū)動(dòng)到腫瘤組織內(nèi)的。

https://doi.org/10.1038/s41388-021-01846-x

眾所周知，腫瘤缺氧主要是由于異常血管化導(dǎo)致的低氧供應(yīng)與腫瘤細(xì)胞的高氧消耗之間存在不均衡導(dǎo)致的，而快速增殖腫瘤細(xì)胞會(huì)加速氧氣的消耗，從而限制了可用于進(jìn)一步擴(kuò)散到腫瘤組織中的氧氣量。
而癌癥之所以難以根治，主要原因就是腫瘤細(xì)胞會(huì)不斷適應(yīng)所處的不良環(huán)境，缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α（Hypoxia Inducible Factor-1 α）作為一種缺氧條件下廣泛存在于哺乳動(dòng)物和人體的一種轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)與腫瘤增值、侵襲和轉(zhuǎn)移、腫瘤新生血管生成等特征密切相關(guān)。

HIF-1α的晶體結(jié)構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤作為一種高度惡化的皮膚腫瘤，通過激活 HIF-1α，不僅能在缺氧的環(huán)境下存活，還能通過劫持重要的免疫系統(tǒng)信號(hào)、破壞放化療等常規(guī)抗癌療法的抗性機(jī)制來發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)。

因此，為了深入了解癌細(xì)胞是如何克服缺氧環(huán)境，以便找出有效的抗癌療法，研究人員基于CRISPR 基因編輯技術(shù)特異性切除了小鼠體內(nèi)的HIF-1α/ARNT 二聚化域，并在臨床前黑色素瘤小鼠模型中評(píng)估了抑制HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫治療的影響。

研究結(jié)果顯示， HIF-1α下游靶基因如碳酸酐酶 9 ( Ca-9 )、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1 ( Slc2a1 ) 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 ( Vegf )的表達(dá)量并未增加，這說明敲除HIF-1α可有效阻斷其在黑色素瘤中的轉(zhuǎn)錄活性，而阻斷 HIF-1α 的轉(zhuǎn)錄活性恰好可有效抑制黑色素瘤的生長(zhǎng)。

靶向 HIF-1α 的轉(zhuǎn)錄活性可抑制腫瘤生長(zhǎng)

不僅如此，其腫瘤切片的免疫組織化學(xué) (IHC) 染色結(jié)果顯示，HIF-1α (Del) 小鼠中并無 CA-9 染色。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)通過增加趨化因子“CCL5”的釋放，可促進(jìn)NK和CD8+T等免疫細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境浸潤(rùn)，促進(jìn)腫瘤消退。

NK 和 CD8 + T 細(xì)胞向 HIF-1α Del 腫瘤的浸潤(rùn)與腫瘤細(xì)胞釋放 CCL5 相關(guān)

更重要的是，研究人員還評(píng)估了抗腫瘤藥物Acriflavine（ACF）與兩種免疫療法（抗 PD-1 免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體與TRP肽疫苗）聯(lián)合使用對(duì)黑色素瘤的治療效果。令人驚喜的是，該三聯(lián)療法（抗 PD-1 + TRP + ACF）可有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，該結(jié)果更加有力的證明了靶向腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)缺氧通路可提高免疫療法的治療效果。