Nature子刊：PI3K抑制劑即將迎來大爆發
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）在癌癥和免疫失調中廣泛過度激活，促使人們致力于開發治療性PI3K抑制劑。盡管存在藥物耐受性差和耐藥等問題，但一些PI3K抑制劑已獲批上市，數十種亞型選擇性及個別泛PI3K抑制劑正處于臨床研發階段，預計未來一段時間，將會有更多PI3K抑制劑上市。我們預測PI3K抑制劑領域即將迎來大爆發，有望產生重磅炸彈級別的藥物上市。
除了靶向癌細胞，新的證據證明PI3K抑制劑在癌癥免疫治療中的潛力。本文綜述了臨床研究中的重要發現，以促進PI3Kα 和PI3Kδ抑制劑的進一步應用， 總結了該領域的經驗教訓和未來機遇。
https://doi.org/10.1038/s41573-021-00209-1
磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同時，也具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶活性。
PI3K可分為3類，其中研究最廣泛的為I類PI3K, 此類PI3K為異源二聚體，由一個調節亞基p85和一個催化亞基p110（由PIK3CA基因編碼）組成。催化亞基共有α、β、δ、γ四種類型，其中，α、β、δ類對應p85α, p85β或p55調節亞基；而γ類對應p101和p84/87調節亞基。調節亞基具有SH2結構域，能夠識別RTKs的胞內激酶結構域，并引發催化亞基p110的激活。
PI3K信號通路：
獲批上市的PI3K抑制劑(5個)：
代表性分子的結合模式：
開發中的PI3K抑制劑（截止到2021年3月），以亞型選擇性抑制為主：
PI3K新的治療適應癥：
在體外和異種移植瘤模型研究中發現，PI3K抑制劑對癌細胞主要是抗增殖作用，而不是細胞毒性；但也不能排除PI3K抑制劑可能通過對腫瘤細胞和腫瘤基質、血管生成和免疫系統的聯合作用而導致癌細胞死亡。
新的證據表明，PI3K抑制劑不需要連續給藥，間斷給藥不僅耐受性更好，而且作為一種抗癌方法可能更有效。
PI3K抑制劑的耐受性仍然是一個問題，不良事件包括高血糖、腹瀉、免疫相關毒性和感染等。提高PI3K異構體的選擇性將是進一步開發這類抑制劑的關鍵。
對于PI3Kα 抑制劑，一個關鍵的進展將是確定更耐受的藥物劑量的基礎上的聯合治療以提高乳腺癌的敏感性。
PI3Kδ 的生物學功能比預期的更為復雜。體內抑制PI3Kδ同時觀察免疫激活和免疫抑制現象，這對長期抑制PI3Kδ治療炎癥和自身免疫性疾病帶來挑戰。目前，尚不完全清楚這些不良反應是否由于化合物抑制了其他PI3K亞型如PI3Kγ所致。
目前，PI3Kδ抑制劑主要用于包括B細胞惡性腫瘤和實體瘤的各種癌癥治療。PI3Kδ在 B細胞惡性腫瘤中的功能已經被證實，但由于其毒性反應，PI3Kδ抑制劑被定位為用于其他新藥物和/或化療失敗后的治療選擇。
在CLL患者中一個令人興奮研究結果是，不良事件導致的治療中斷并沒有對臨床影響產生負面影響，事實上提高了總體生存率。我們推測，至少一些不良事件是誘導宿主免疫反應的標志，這種反應可作為抗腫瘤免疫效應加以利用。
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