Nature子刊：RAS靶向藥物研發新進展

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-05-25 14:55:00【大中小】

RAS是腫瘤患者中最常見的致癌基因之一，目前包括KRAS、NRAS以及HRAS三種亞型。其中，NRAS突變多見于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突變多見于膀胱癌和頭頸癌，而KRAS突變比其他兩種更常見，最常發生在肺癌、胰腺癌以及結直腸癌中，也成為了科學家們著力攻克的熱點。RAS曾被醫學界稱為“不可成藥靶點”，科學家們在研究有效的RAS抑制劑方面已經摸索嘗試了超過30年，直至近幾年才獲得了重大突破。

近日，Nature 子刊以題目為RAS-targeted therapies的海報形式發布了關于RAS靶向療法的關鍵性進展，對針對RAS靶點的藥物研發進程進行了梳理與盤點。

目前，RAS抑制劑已開辟出多種療法，通過直接或者間接方式防止RAS突變。本文將根據Nature的回顧梳理進行詳細盤點。

一、直接靶向療法

近年來，以KRAS G12C 抑制劑為代表的直接靶向RAS療法取得了重大進展。KRAS基因突變主要集中在第12，13及61號密碼子處，其中，第12號密碼子的突變占到80%以上，包括 G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 及 G12V，而KRAS G12C突變占所有KRAS突變的 12%，并在非小細胞肺癌（NSCLC）中占主導地位。

KRAS G12C 抑制劑能共價結合帶G12C突變的KRAS，將KRAS G12C 突變體鎖死在失活狀態。這一療法首先在Amgen 的 AMG 510 抑制劑上獲得了重大突破，AMG 510 主要針對NSCLC，已經在2020年底被FDA授予突破性療法認定，且獲得了優先審評和加速批準的資格，現已進入III期臨床試驗。同樣在這一領域有所突破的是 Mirati，其抑制劑 MRTX849 可以通過與處于失活狀態的KRAS G12C突變體的不可逆結合，將它們“鎖死”在失活狀態，從而抑制KRAS的信號通路。MRTX849 在 I/II期臨床試驗中都展現了可喜的抗癌活性，已進入III期臨床試驗階段。

二、間接靶向療法

RAS基因與GTP或GDP的結合能力都非常強，但是，當受體酪氨酸激酶被激活時，RAS會從與GDP結合的失活狀態轉換為與GTP結合的激活狀態，從而不斷激活RAF、MEK及ERK等下游信號通路靶點，使得細胞不斷增殖、分化、形成腫瘤。因此，間接靶向療法通常是通過抑制其信號通路中的靶點來防止RAS與GTP結合的激活狀態，本文將介紹幾類熱門療法。

1.EGFR抑制劑

RAS基因位于EGFR的下游通路，它的激活會使得EGFR信號通路活化，在這一過程中，受體酪氨酸激酶將扮演關鍵角色——促進腫瘤細胞的增殖、腫瘤血管的生成與轉移。因此，EGFR抑制劑將通過抑制EGFR受體酪氨酸激酶的活化，阻斷其下游信號的轉導，從而減少RAS的突變激活。

2.靶向阻斷RAS活化

以KRAS為例，KRAS在失活與激活狀態之間的轉換受到兩類因子的調節。一類是GTP酶激活蛋白（GAP），它會促進與KRAS結合的GTP水解成為GDP，從而抑制KRAS的活性，讓KRAS處于失活狀態；另一類則是鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF），包括SOS蛋白以及SHP2蛋白，這類蛋白會催化KRAS與GTP的結合，從而促進KRAS突變的激活。因此，靶向阻斷RAS活化的GEF抑制劑成為了抑制KRAS突變的重點。目前，抑制GEF主要是研發SOS抑制劑以及SHP2抑制劑。

● SOS抑制劑主要通過干擾RAS-SOS1的相互作用以阻斷RAS活化。勃林格殷格翰研發管線中的BI-1701963則為SOS1抑制劑，它通過與SOS1的催化區域結合，阻斷SOS1驅動的反饋，減少KRAS激活狀態的形成。這一抑制劑的優點在于通過選擇性地抑制SOS1，可以不考慮KRAS突變類型，能夠阻斷多種KRAS突變體的活性。

● SHP2抑制劑同樣備受關注，SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，參與多種致癌細胞信號級聯反應，它可以直接使RAS脫磷酸化，從而增強其與效應蛋白RAF的結合，激活下游MEK/ERK信號通路。靶向抑制SHP2既可減緩癌細胞生長，同時也調節免疫功能以激活其抗腫瘤作用。諾華的TNO-155、加科思與艾伯維聯合研發的JAB-3068以及賽諾菲與Revolution聯合研發的RMC-4630均押注SHP2抑制劑賽道，且已經進入 I期臨床試驗。

3.抑制下游信號通路

失活的RAS被激活后，可以激活多條下游信號通路，其中包括MAPK信號通路、PI3K信號通路以及Ral-GEFs信號通路等，這些信號通路在加速腫瘤細胞生存、增殖等方面的作用不可小覷。同時，因為直接靶向RAS的抑制劑研發設計難度較大，使得科學家們將目光對準其下游的信號通路，目前研究最集中的是MAPK通路（RAF-MEK-ERK）和PI3K通路（p110-AKT-mTOR）。

MAPK通路中，RAF、MEK和ERK蛋白中的任何一個因子功能異常，都會導致嚴重的腫瘤疾病。RAF激酶包括ARAF、BRAF和CRAF，其中，BRAF作為RAF-MEK-ERK信號轉導通路中的重要成員，介導RAS與MAPK相結合，調節腫瘤細胞增殖、分化和凋亡。當BRAF基因發生致癌性改變被激活時，會持續磷酸化MEK以及下游的ERK，從而促進腫瘤細胞的生長、增殖及生存。

● 目前，針對RAF的抑制劑有Belvarafenib、 LXH254、 Lifirafenib等。其中LXH254是一種新型RAF抑制劑，能夠抑制BRAF和CRAF二聚體和BRAF單體，但不能抑制ARAF，主要用于晚期實體腫瘤中。

● 研究顯示，MEK 抑制劑對于無論是KRAS 還是BRAF 突變導致的惡性腫瘤均有顯著療效，尤其是在BRAF 突變（V600E）的腫瘤細胞株中，MEK 通路的負反饋機制不存在，使得此類瘤株對MEK 抑制劑的敏感性大大增加。目前，羅氏的Cobimetinib、諾華的Trametinib和Array的Binimetinib均為MEK抑制劑，其中，Array 的Encorafenib 與 Binimetinib聯合用藥已被用于治療轉移性黑色素瘤。

● ERK激酶是MEK的唯一下游靶點，靶向于ERK靶點的抑制劑能夠有效阻斷RAS-RAF-MEK-ERK信號通路，同時能夠有效逆轉由上游BRAF、MEK突變而導致的耐藥。Ulixertinib、LY3214996 均為ERK抑制劑，其中，Ulixertinib 已進入I期臨床試驗，作為ERK1/2激酶抑制劑，它在BRAF突變和RAS突變細胞系中顯示了臨床前抗癌活性。此外，國內的恒瑞醫藥、貝達藥業以及德琪醫藥等，也均已宣布開展ERK抑制劑臨床試驗。

PI3K信號通路對于MAPK信號通路有重要的補充作用，腫瘤細胞對于MAPK抑制劑的抗藥性在很大程度就來自于PI3K信號通路的激活。針對PI3K信號通路，拜耳的Copanlisib于2017年9月14日獲美國FDA批準上市，用于治療復發性濾泡性淋巴瘤，并且于2020年底被CDE納入突破性治療品種名單，且已在中國申報上市。