Nature子刊：首次揭示新冠病毒穿過血腦屏障的分子機(jī)制

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-09-13 10:35:00【大中小】

在新冠病毒感染者中，除了呼吸系統(tǒng)癥狀外，也可能會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如頭痛、失去嗅覺或味覺、意識障礙，甚至是癲癇、中風(fēng)等。研究人員也在患者腦組織中發(fā)現(xiàn)SARS-COV-2 RNA，在皮質(zhì)神經(jīng)元同樣發(fā)現(xiàn)病毒。通過人腦類器官也證實(shí)新冠病毒具有侵襲神經(jīng)系統(tǒng)的能力。這些證據(jù)說明新冠病毒能夠感染人中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但是病毒如何進(jìn)入大腦的機(jī)制尚未可知。

近日，秦川研究團(tuán)隊(duì)在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表一篇題為：“SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier accompanied with basement membrane disruption without tight junctions alteration”的文章，研究發(fā)現(xiàn)受到病毒感染的轉(zhuǎn)基因小鼠模型的血管壁和血管周圍空間以及腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（BMEC）中存在新冠病毒RNA，進(jìn)而對新冠病毒穿過血腦屏障（BBB）的機(jī)制進(jìn)行研究。

研究結(jié)果提示SARS-CoV-2可以感染腦血管內(nèi)皮細(xì)胞

血腦屏障作為一個由骨髓微血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞組成的復(fù)雜系統(tǒng)，站在阻止病原體進(jìn)入大腦的第一道防線上。利用熒光原位雜交(FISH)、透射電子顯微鏡(TEM)和免疫染色等病理學(xué)技術(shù)，證實(shí)SARS-CoV-2可能通過BMECs直接感染并伴有MMP9介導(dǎo)的基底膜破壞而跨越血腦屏障，而不影響體內(nèi)和體外的緊密連接。

在動物模型中，新冠病毒感染腦血管內(nèi)皮細(xì)胞并造成腦損傷。通過S蛋白與ACE2在血管和細(xì)胞中的共定位，發(fā)現(xiàn)ACE2是病毒通過血腦屏障侵入大腦的受體。透射電鏡顯示病毒樣顆粒出現(xiàn)在小鼠皮質(zhì)中，并且膠質(zhì)細(xì)胞激活和炎癥細(xì)胞因子水平升高。SARS-CoV-2通過破壞基底膜破壞血腦屏障而不影響緊密連接。

首次觀察到SARS-CoV-2在感染SARS-CoV-2的K18hACE2小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞中的定位和腦內(nèi)血腦屏障通透性的增加。這些結(jié)果表明SARS-CoV-2可以直接感染內(nèi)皮細(xì)胞，上調(diào)MMP9以降解基底膜，并通過血腦屏障跨細(xì)胞釋放病毒顆粒進(jìn)入實(shí)質(zhì)。數(shù)據(jù)表明SARS-CoV-2可能通過跨細(xì)胞途徑而不是細(xì)胞旁途徑穿過血腦屏障。

綜上所述，本研究結(jié)果提示SARS-CoV-2可以感染腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過MMP9蛋白介導(dǎo)的具有完整緊密連接的骨髓跨細(xì)胞途徑穿過血腦屏障，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，進(jìn)一步加深了對SARS-CoV-2侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制和新冠肺炎患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的認(rèn)識。