Nature子刊：鎖定“不可成藥靶點(diǎn)”，攻克臭名昭著的癌基因

來(lái)源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-07-05 13:49:00【大中小】

RAS基因是人類第一個(gè)鎖定的癌癥元兇，最早在Harvery鼠肉瘤病毒（Ha-MSV）和Kirsten鼠肉瘤病毒（Ki-MSV）的子代基因中被發(fā)現(xiàn)，據(jù)公開(kāi)資料顯示，30%的腫瘤攜帶RAS變異，其基因家族成員“H-RAS、K-RAS和N-RAS”中僅KRAS突變就會(huì)每年在全世界造成約100萬(wàn)人死亡。

然而，由于RAS蛋白結(jié)構(gòu)和底物親和力的特殊性，研究人員歷經(jīng)40年才打破“不可成藥”的“魔咒”，今年5月，F(xiàn)DA 對(duì) 全球首款RAS 靶向療法 AMG510 開(kāi)放快速通道，加速批準(zhǔn)上市，讓我們對(duì)成功治療 RAS 突變癌癥重新燃起了希望。

盡管如此，AMG-510也僅僅能治療RAS驅(qū)動(dòng)的一小部分癌癥類型，主要是由于RAS特殊的球形結(jié)構(gòu)，且缺乏與小分子藥物結(jié)合的“口袋”，使得藥物無(wú)法攻破原癌基因堡壘，打入敵軍內(nèi)部。

近日，利茲大學(xué)的研究人員另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)了一種靶向“RAS”突變蛋白的新方法，他們?cè)赗AS表面發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“裂縫”，可以用來(lái)開(kāi)發(fā)新型抗癌藥物。相關(guān)研究以RAS-inhibiting biologics identify and probe druggable pockets including an SII-α3 allosteric site為題發(fā)表于《Nature communications》雜志。

https://doi.org/10.1038/s41467-021-24316-0

2017年，利茲大學(xué)和Avacta生命科學(xué)公司合作開(kāi)發(fā)了一款可代替?zhèn)鹘y(tǒng)基于動(dòng)物源性抗體檢驗(yàn)生物分子和生命過(guò)程的Affimer技術(shù)，該技術(shù)中的Affimer蛋白存在一種類似抗體的表面結(jié)合區(qū)域，能緊密結(jié)合靶標(biāo)分子，量化其含量和活性，從而輕松并可靠地跟蹤分子運(yùn)動(dòng)軌跡和它們對(duì)各種刺激的反應(yīng)，讓疾病研究更加行云流水。

DOI: 10.7554/elife.24903

在這項(xiàng)最新的研究中，科研人員利用該技術(shù)確定了兩種Affimer結(jié)合蛋白“K3 和 K6”，研究發(fā)現(xiàn)它們能抑制核苷酸交換、并調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路。

不僅如此，研究人員發(fā)現(xiàn)它們分別寄存在近日發(fā)現(xiàn)的兩種可成藥口袋“SI/II”與“SII”中。其中Affimer K6 結(jié)合在 SI/SII口袋中，而Affimer K3則充當(dāng)SII區(qū)域的非共價(jià)抑制劑，可揭示野生型 RAS 的構(gòu)象異構(gòu)體，并攜帶可成藥的 SII/α3口袋。

那么“SI/II”與“SII”又是什么來(lái)頭呢？研究指出，SI/II經(jīng)常呆在 RAS 基因的 Switch I 和 Switch II 區(qū)域之間，該區(qū)域涉及核苷酸交換因子的結(jié)合，而SII則身處Switch II循環(huán)下，值得一提的是，目前以Switch II為靶點(diǎn)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了一系列RAS抑制劑。

Affimers 與細(xì)胞內(nèi) RAS 結(jié)合并抑制下游信號(hào)傳導(dǎo)

為了進(jìn)一步探索Affimers識(shí)別和探測(cè)RAS基因口袋的潛力，研究人員開(kāi)發(fā)出了KRAS:Affimer NanoBRET 系統(tǒng)，并針對(duì)SI/SII 和 SII 口袋中的小分子抑制劑對(duì) NanoBRET 信號(hào)的影響進(jìn)行評(píng)估。

研究數(shù)據(jù)顯示，隨著 Affimer 與KRAS基因比率的增加，NanoBRET 信號(hào)也逐漸增強(qiáng)，這說(shuō)明K6 和 K3 在細(xì)胞內(nèi)可與KRAS相互作用，且Affimers 可作為識(shí)別藥效團(tuán)的潛在工具。

KRAS NanoBRET 可用于識(shí)別結(jié)合在 SI/SII 或 SII/α3 口袋中的小分子

該研究的作者之一、英國(guó)利茲大學(xué)的Darren C. Tomlinson博士補(bǔ)充說(shuō)：“這項(xiàng)工作為治療數(shù)百種疾病開(kāi)啟了紀(jì)元，我們可以有效地探測(cè)與疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)，以便在未來(lái)找到可用的藥物“口袋”。

目前，擴(kuò)大針對(duì) RAS 基因的抗癌療法的探索仍處于早期階段，相信未來(lái)會(huì)有更多的新療法誕生，為抗癌之路添磚加瓦。