Nature子刊：鎖定“不可成藥靶點”，攻克臭名昭著的癌基因
RAS基因是人類第一個鎖定的癌癥元兇，最早在Harvery鼠肉瘤病毒（Ha-MSV）和Kirsten鼠肉瘤病毒（Ki-MSV）的子代基因中被發(fā)現(xiàn)，據(jù)公開資料顯示，30%的腫瘤攜帶RAS變異，其基因家族成員“H-RAS、K-RAS和N-RAS”中僅KRAS突變就會每年在全世界造成約100萬人死亡。
然而，由于RAS蛋白結構和底物親和力的特殊性，研究人員歷經(jīng)40年才打破“不可成藥”的“魔咒”，今年5月，F(xiàn)DA 對 全球首款RAS 靶向療法 AMG510 開放快速通道，加速批準上市，讓我們對成功治療 RAS 突變癌癥重新燃起了希望。
盡管如此，AMG-510也僅僅能治療RAS驅動的一小部分癌癥類型，主要是由于RAS特殊的球形結構，且缺乏與小分子藥物結合的“口袋”，使得藥物無法攻破原癌基因堡壘，打入敵軍內部。
近日，利茲大學的研究人員另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)了一種靶向“RAS”突變蛋白的新方法，他們在RAS表面發(fā)現(xiàn)了一個“裂縫”，可以用來開發(fā)新型抗癌藥物。相關研究以RAS-inhibiting biologics identify and probe druggable pockets including an SII-α3 allosteric site為題發(fā)表于《Nature communications》雜志。
https://doi.org/10.1038/s41467-021-24316-0
2017年，利茲大學和Avacta生命科學公司合作開發(fā)了一款可代替?zhèn)鹘y(tǒng)基于動物源性抗體檢驗生物分子和生命過程的Affimer技術，該技術中的Affimer蛋白存在一種類似抗體的表面結合區(qū)域，能緊密結合靶標分子，量化其含量和活性，從而輕松并可靠地跟蹤分子運動軌跡和它們對各種刺激的反應，讓疾病研究更加行云流水。
DOI: 10.7554/elife.24903
在這項最新的研究中，科研人員利用該技術確定了兩種Affimer結合蛋白“K3 和 K6”，研究發(fā)現(xiàn)它們能抑制核苷酸交換、并調節(jié)下游信號通路。
不僅如此，研究人員發(fā)現(xiàn)它們分別寄存在近日發(fā)現(xiàn)的兩種可成藥口袋“SI/II”與“SII”中。其中Affimer K6 結合在 SI/SII口袋中，而Affimer K3則充當SII區(qū)域的非共價抑制劑，可揭示野生型 RAS 的構象異構體，并攜帶可成藥的 SII/α3口袋。
那么“SI/II”與“SII”又是什么來頭呢？研究指出，SI/II經(jīng)常呆在 RAS 基因的 Switch I 和 Switch II 區(qū)域之間，該區(qū)域涉及核苷酸交換因子的結合，而SII則身處Switch II循環(huán)下，值得一提的是，目前以Switch II為靶點已經(jīng)開發(fā)出了一系列RAS抑制劑。
Affimers 與細胞內 RAS 結合并抑制下游信號傳導
為了進一步探索Affimers識別和探測RAS基因口袋的潛力，研究人員開發(fā)出了KRAS:Affimer NanoBRET 系統(tǒng)，并針對SI/SII 和 SII 口袋中的小分子抑制劑對 NanoBRET 信號的影響進行評估。
研究數(shù)據(jù)顯示，隨著 Affimer 與KRAS基因比率的增加，NanoBRET 信號也逐漸增強，這說明K6 和 K3 在細胞內可與KRAS相互作用，且Affimers 可作為識別藥效團的潛在工具。
KRAS NanoBRET 可用于識別結合在 SI/SII 或 SII/α3 口袋中的小分子
該研究的作者之一、英國利茲大學的Darren C. Tomlinson博士補充說：“這項工作為治療數(shù)百種疾病開啟了紀元，我們可以有效地探測與疾病有關的蛋白質，以便在未來找到可用的藥物“口袋”。
目前，擴大針對 RAS 基因的抗癌療法的探索仍處于早期階段，相信未來會有更多的新療法誕生，為抗癌之路添磚加瓦。
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