Nature子刊：抑制MEK可將CD8+T細胞重編程為抗腫瘤型記憶干細胞

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-01-21 14:36:00【大中小】

近年來，隨著對腫瘤的基礎(chǔ)研究不斷增多和深入，應(yīng)用于臨床的腫瘤治療方案層出不窮。靶向治療和免疫治療都是基于基礎(chǔ)研究獲得的致力于精準醫(yī)療的治療方法。

但免疫治療在臨床應(yīng)用中收到了諸多限制，其中之一便是效應(yīng)性T細胞的缺乏導(dǎo)致持久性較弱，治療無法達到預(yù)期效果。因此，迫切需要開發(fā)能夠克服這些限制的試劑。近年來，T細胞代謝及其效應(yīng)功能與衰竭發(fā)展之間的機械聯(lián)系已成為癌癥患者的重要治療靶點。在腫瘤微環(huán)境(TME)中，持續(xù)的促有絲分裂刺激誘導(dǎo)效應(yīng)細胞過度分裂，產(chǎn)生衰竭的表型，表現(xiàn)為效應(yīng)細胞功能減弱，并損害免疫記憶的產(chǎn)生。

以往的研究表明，MEK抑制劑(MEKi)增強了過繼T細胞轉(zhuǎn)移療法(ACT)的抗腫瘤效果。MEKi發(fā)揮作用部分是通過增加腫瘤免疫原性和調(diào)節(jié)TME來介導(dǎo)的。然而，MEKi對T細胞功能及其分化和記憶產(chǎn)生的影響卻知之甚少。

2020年11月23日，美國喬治敦大學(xué)SamirN. Khleif小組在《自然—免疫學(xué)》雜志上在線發(fā)表文章，研究了MEK抑制劑在CD8+ T細胞代謝重編程和細胞周期進展中的作用，以及其對TME的免疫調(diào)節(jié)作用，揭示了MEK抑制劑可將CD8+T淋巴細胞重編程為具有強大抗腫瘤作用的記憶干細胞。

研究人員首先在小鼠模型上做了驗證，即在攜帶特異性抗原TC-1(HPV16E7)和B16F10 (gp100)的小鼠腫瘤模型中測試了MEK1/2抑制劑的免疫效果。之后他們評估了MEKi對TME效應(yīng)細胞中的p-MEK1/2和p-ERK1/2的表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管接種動物的MEKi治療顯著降低了TME的p-MEK1/2+和p-ERK1/2+ CD8+ T細胞的頻率，但總的和抗原特異性CD8+ T細胞顯著增加。大量抗原特異性CD8+ T細胞表達顆粒酶B，表明MEKi導(dǎo)致TME功能性抗原特異性效應(yīng)細胞的擴增。這些數(shù)據(jù)表明，MEK抑制增強了效應(yīng)CD8+ T細胞的腫瘤浸潤，防止衰竭并保持效應(yīng)CD8+ T細胞處于激活狀態(tài)。

接著，研究人員基于代謝組學(xué)探究了MEK1/2抑制對T細胞代謝的影響。首先觀察了TME中 CD8+T細胞的線粒體質(zhì)量，與對照動物相比，經(jīng)MEKi處理的接種動物的線粒體質(zhì)量顯著增加。形態(tài)學(xué)上，MEKi處理的細胞具有致密的線粒體和緊密堆積的嵴，表明完整的氧化還原機制和增強的呼吸能力。這些數(shù)據(jù)證明了代謝適應(yīng)性的增強和MEKi處理的CD8+ T細胞對線粒體呼吸的依賴更大。隨后，他們測試了葡萄糖和脂肪酸(FAs)作為MEKi處理的CD8+ T細胞線粒體呼吸底物的相對貢獻，發(fā)現(xiàn)在MEKi處理后的CD8+ T細胞，葡萄糖沒有被優(yōu)先用作產(chǎn)生能量的底物。而CPT1a(FAO 20的限速酶)的表達增加，BODIPY(一種親脂性探針，作為脂質(zhì)攝取的指標)的攝取增加，因此顯示MEKi處理的CD8+ T細胞對FAs的攝取增加。

此外，參與線粒體生物合成的蛋白PGC1α的顯著增加證實了MEK抑制增強了CD8+ T細胞的代謝。眾所周知，MEK1/2、ERK1/2和細胞周期蛋白D1參與將外部促有絲分裂信號與細胞內(nèi)代謝蛋白聯(lián)系起來，包括PGC1α和SIRT3。研究人員發(fā)現(xiàn)，MEK抑制降低了p-ERK1/2和細胞周期蛋白D1的表達，相應(yīng)地增加了PGC1α的表達。

最后，研究人員測試了MEK1/2抑制對人CD8+ T細胞中TSCM細胞生成的影響。結(jié)果表明，與Tnaive細胞不同，TSCM細胞具有更低的效應(yīng)基因甲基化和Tcf7開放位點。這些MEKi誘導(dǎo)的TSCM細胞表現(xiàn)出強烈的細胞活化，高抗原特異性回憶反應(yīng)和延長的生存期。

總之，該研究證明了MEK1/2i通過對MAPK途徑的抑制使效應(yīng)CD8+ T細胞的代謝重編程從而誘導(dǎo)了強抗腫瘤活性。在初始抗原啟動期間，MEK1/2i抑制細胞周期蛋白D1，通過調(diào)節(jié)ERK 1/2–細胞周期蛋白D1–PGC 1α–SIRT 3–FAO途徑，延遲細胞周期進程并增強代謝適應(yīng)性，從而促進干細胞樣記憶(TSCM)細胞的產(chǎn)生。這些TSCM細胞與具有更高的自我更新能力、多能性和增殖能力，以及更高的效應(yīng)基因甲基化，與Tnaive細胞相比，TSCM細胞具有更低的效應(yīng)基因甲基化和Tcf7開放位點。因此，MEKi導(dǎo)致CD8+T細胞重編程形成TSCM，作為具有有效治療特征的效應(yīng)T細胞的儲存庫。