Nature子刊綜述：新冠疫苗的后期臨床開發需要注意哪些問題？

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-09-08 09:17:00【大中小】

自新冠疫情爆發以來，開發安全有效的新冠疫苗就是控制疫情的首要策略之一。在全球生物醫藥和生物技術研發人員的努力下，新冠候選疫苗的開發可算得上“日新月異”。幾乎每天都有候選疫苗開發項目誕生，或者公布臨床前或臨床期的新進展。日前，流行病防范創新聯盟（CEPI）的學者在Nature Reviews Drug Discovery上發布了對新冠疫苗研發管線的盤點。CEPI在新冠疫情爆發初期，資助了多款候選新冠疫苗的早期開發工作，其中很多項目已經進入臨床開發階段。它也是世界衛生組織（WHO）“獲取COVID-19工具加速計劃”疫苗部分的重要成員之一。

學者們表示，與今年4月份進行的疫苗管線初步分析相比，今天的新冠疫苗研發管線已經出現了相當大的變化。在這篇更新的綜述中，他們將關注處于臨床開發階段的候選疫苗，并對其臨床開發提供一些初步見解。

COVID-19新冠疫苗

新冠候選疫苗研發格局的演變

截至2020年9月2日，全球新冠疫苗研發管線包括321種候選疫苗，與4月份的報告相比增加了2.5倍以上。其中，32種候選疫苗處于臨床試驗階段，計劃招募來自34個不同國家至少470個研究中心的28萬多名受試者。目前進展最快的臨床期候選疫苗正處于3期臨床試驗階段，支持獲批的數據預計將在今年晚些時候獲得。這些進展最快的候選疫苗已經啟動了疫苗的大規模生產，以便在獲得批準后能夠快速分配。

技術平臺和抗原類型

目前的新冠候選疫苗管線包括廣泛的技術平臺，其中有久經考驗的傳統方法，也有尚未有任何疫苗獲批的創新方法。盡管基于正在使用的幾種不同平臺的疫苗報告了令人鼓舞的抗體和T細胞免疫反應，但要評估其相對潛力還為時過早。11個臨床階段候選疫苗采用了佐劑來加強人體的免疫反應。

目前處于臨床試驗階段的大多數候選疫苗使用新冠病毒刺突（S）蛋白及其變體作為主要抗原。然而，基于其它多種抗原的候選疫苗開發項目正在進行中，包括靶向N蛋白的候選疫苗、減毒疫苗、滅活疫苗和肽疫苗。

疫苗研發機構

自4月份以來，整體來看，新冠疫苗開發機構的最大變化是大型跨國公司越來越多的參與。目前在臨床期的候選疫苗中，有8個曾獲得流行病防范創新聯盟（CEPI）的資助，目前已納入COVAX的投資組合中，COVAX是由CEPI、Gavi和WHO領導的合作，旨在2021年底前提供20億劑疫苗用于全球分配。

對新冠候選疫苗臨床開發的建議

進入臨床期的新冠候選疫苗的進展，已經開發為未來的新冠疫苗開發工作提供洞見，這些經驗也將有助于設計應對未來傳染病爆發的疫苗研發策略。WHO已經發布了新冠疫苗的目標產品簡介，并為臨床試驗的設計、實施、評估和隨訪提供了指導。下面簡要總結了新冠候選疫苗臨床開發的一些最重要的考量。

臨床試驗設計

在常規臨床試驗中，為了計算參與者的數量，研究人員首選需要準確估計安慰劑組參與者的主要臨床終點背景發生率（例如，未接種疫苗情況下的新冠病毒感染率，有癥狀的COVID-19發生率等）。然而，新冠疫情的迅速變化意味著預測發病率具有挑戰性，而且，社交距離等控制病毒傳播的公共衛生干預措施，可能讓預測發病率進一步復雜化。因此，研究人員應該考慮適應性的病例驅動試驗設計，其中臨床試驗的把握度（power）和精確度（precision）不是由試驗的大小決定，而是由主要終點的COVID-19病例總數決定。當達到最低必要的事件數目時可以停止招募，從而獲得更高效和快速的臨床試驗。

臨床終點的選擇

選擇一個能反映預期公共健康獲益的相關臨床終點至關重要。在新冠疫苗臨床試驗中考慮的可能終點包括不同嚴重程度的臨床疾病和/或無癥狀性感染。從歷史上看，呼吸道和其他黏膜病毒疫苗對更嚴重的疾病而不是更輕微的疾病具有更大的效力，并且不太可能影響無癥狀感染。此外，使用無癥狀新冠病毒感染作為終點可能具有操作上的挑戰性，并導致大量假陽性檢測結果，甚至可能無法證明疫苗有效性。相反，使用需要肺炎癥狀的臨床終點可能導致更早證明疫苗的有效性。因此，在設定臨床終點時，應考慮研究人群中主要終點的發生幾率、疫苗對終點影響的重要性和測量終點的可靠性。

例如，Moderna公司正在進行的3期臨床試驗使用核酸檢測陽性并且出現癥狀的COVID-19患者作為臨床主要終點，并且對癥狀進行了嚴格的界定。

在由一種新病原體導致的大流行情況下，因為對病原體特異性疾病表現和潛在病理生理學的了解有限，在臨床終點定義中保持一定的靈活性非常重要。這種靈活性能夠在早期臨床試驗中收集臨床病例數據，在后期試驗中基于獲得的知識改進病例定義，并用新的病理標準確定疫苗療效。不過，不包括在臨床試驗的主要終點中的病毒感染或其它疾病終點，應作為次要終點進行評估。

與保護能力的相關性

對于那些受到新冠病毒感染的人來說，什么是保護性免疫尚未確定。然而，最新數據表明，中和抗體和細胞介導的免疫應答在新冠病毒的免疫應答中都很重要，潛在疫苗應誘導上述兩種應答。

目標人群

放寬臨床試驗的入選標準以拓寬試驗人群對于后期新冠疫苗試驗至關重要。所研究的人群應代表將使用疫苗的更廣泛人群，應盡一切努力從參與者招募策略上盡早證明疫苗有效性。因此，應鼓勵充分代表有新冠病毒感染和/或嚴重后果風險的人群參與臨床試驗，例如一線衛生保健工作者、老年人和有潛在健康狀況的人群，因為他們可能從安全有效的疫苗中獲益最多。

安全性考慮

開發足夠的安全性數據庫對于任何新疫苗的監管批準和公眾接受至關重要，尤其是使用新技術平臺的疫苗。協調各候選疫苗的安全性數據收集，可使其可比性和價值最大化。在這個方面，以下工具可以供研究者使用（其中包括WHO推薦的多種工具）：>60個免疫接種后不良事件的標準化病例定義（AEFI）；新冠疫苗的潛在特別關注不良事件（AESI）列表、病例定義、實施工具和一些背景發生率；收集疫苗獲益-風險評估關鍵信息的標準化模板；以及疫苗介導的增強型疾病共識會議的結果。

展望未來

盡管新冠候選疫苗以超乎尋常的速度進展到臨床開發的后期階段，但鑒于迄今為止缺乏強有力的臨床數據，許多不確定性仍然存在。預計進展最快的候選疫苗將在未來幾個月開始報告關鍵性臨床試驗數據，如果數據呈陽性，將用于支持首批新冠候選疫苗的加速批準。這些數據還將為整個領域提供寶貴的洞見，并為今后的研發活動提供信息。這些研發活動的目標不僅是控制目前的全球大流行，而且將針對該疾病提供有效的長期免疫策略。