Nature子刊：這種抑制劑在治療前列腺癌上表現出潛力

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-01-12 10:08:00【大中小】

摘要：最近，德國弗萊堡大學醫學院的一個研究團隊開發出一種活性物質，未來有望成為新的治療選擇。

在德國，每年有65,000多名男性罹患前列腺癌。其中，大約12,000人發展為耐藥性癌癥，最終導致死亡。前列腺癌一般發展緩慢，直到疾病晚期才出現癥狀。

最近，德國弗萊堡大學醫學院的一個研究團隊開發出一種活性物質，未來有望成為新的治療選擇。這種被稱為KMI169的化合物靶向一種在前列腺癌發展過程中起重要作用的酶。

這項研究成果于2024年1月2日發表在《Nature Communications》雜志上，對于在常規治療中出現耐藥性的其他癌癥也同樣表現出巨大的潛力。

圖1 具有細胞活性的甲基轉移酶選擇性抑制劑KMT9的結構導向設計

通過小分子來抑制表觀遺傳調控因子是一種極具吸引力的癌癥治療策略。研究人員之前分析了賴氨酸甲基轉移酶9（KMT9）在前列腺癌、肺癌和結腸癌中的作用。他們觀察到，腫瘤細胞的增殖需要這種酶的活性，因此KMT9是一種潛在的治療靶點。

于是，他們通過基于結構的藥物設計開發出一種強效的選擇性抑制劑KMI169。KMI169是一種雙底物抑制劑，以輔因子S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）和KMT9的底物結合口袋為靶點，具有高效力和高選擇性。

抑制KMT9可以選擇性地下調參與細胞周期調控的目標基因，并抑制腫瘤細胞的增殖，包括對去勢和恩雜魯胺（enzalutamide）產生耐藥性的前列腺癌細胞。

通訊作者、弗萊堡大學的Roland Schüle教授和Eric Metzger博士稱：“長期以來，我們一直關注KMT9酶，將其作為前列腺癌的潛在靶點。如今這種特異性抑制劑的開發是朝著更有效地抗擊前列腺癌邁出了決定性的一步。”

圖2 KMT9雙底物抑制劑的鑒定

這種化合物可用于耐藥性癌癥的治療，因此特別有價值。“治療耐藥性意味著經典的抗激素療法往往在幾個月內就會失效，然后疾病迅速發展。我們開發的抑制劑提供了一種高度創新的治療方法，” Schüle教授說。

他們的合作者、弗萊堡大學的Manfred Jung教授表示：“這種抑制劑就像鎖和鑰匙一樣緊密配合，阻斷了KMT9的功能，因此也阻斷了前列腺癌和膀胱癌細胞的生長。在晶體結構分析的指導下，我們對這種化合物進行了多次改良，以提高其效力、選擇性和藥用性能。”

KMI169抑制劑不僅是探究KMT9功能的重要工具，也為開發臨床候選抑制劑來治療惡性腫瘤鋪平了道路。

參考資料

[1] Structure-guided design of a selective inhibitor of the methyltransferase KMT9 with cellular activity


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此文關鍵字：KMI169

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