《Nature》重新定義癡呆癥治療，UCB科學家有了新突破
摘要：新的研究表明，蛋白質團塊可能不會直接導致腦細胞死亡，而是使細胞對壓力的反應失去平衡，從而永遠不會被關閉。
加州大學伯克利分校的研究表明，由蛋白質聚集引起的持續壓力會導致腦細胞死亡。許多神經退行性疾病，包括阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥，都與大腦中蛋白質簇(即聚集體)的積累有關。這一現象促使研究人員推測，這些蛋白質團是導致腦細胞死亡的原因。盡管如此，開發分解和去除這些糾纏蛋白的治療方法的努力收效甚微。
但加州大學伯克利分校的研究人員的一項新發現表明，聚集蛋白的積累并不是殺死腦細胞的原因。相反，這是身體未能關閉這些細胞的應激反應。
在最近發表在《自然》(Nature)雜志上的一項研究中，研究人員報告說，使用一種迫使應激反應停止的藥物可以挽救類似于一種被稱為早發性癡呆的神經退行性疾病的細胞。
圖1 神經退行性病變E3連接酶突變引發的應激反應沉默
SIFI復合物在神經退行性變中的作用
據首席研究員Michael Rapé說，這一發現可以為臨床醫生提供治療某些神經退行性疾病的另一種選擇，至少對于那些由關閉細胞應激反應的蛋白質突變引起的疾病。這些疾病包括導致共濟失調的遺傳性疾病，或失去肌肉控制，以及早發性癡呆。
此外，Rapé指出，其他神經退行性疾病，包括Mohr–Tranebjærg綜合征、兒童共濟失調和Leigh綜合征，也以過度驅動的應激反應為特征，其癥狀與新研究中模擬的早發性癡呆相似。
“我們一直認為蛋白質團塊直接殺死神經元，例如通過刺穿這些細胞內的膜結構。然而，我們現在發現，聚集體阻止了細胞最初為應對不良蛋白質而產生的應激反應的沉默。壓力反應一直在進行，這就是殺死細胞的原因，”Rapé說，他是加州大學伯克利分校分子和細胞生物學部門分子治療新部門的負責人，也是霍華德休斯醫學研究所的研究員。“我們認為，同樣的機制可能是更常見的疾病的基礎，這些疾病也表現出廣泛的聚集，比如阿爾茨海默病或額顳葉癡呆，但需要更多的工作來研究壓力信號在這些疾病中的作用。”
Rapé實驗室發現的關鍵是研究人員發現，一旦腦細胞成功地處理了一個困難的情況，應激反應就需要被關閉。Rapé簡單地向兒子解釋了這一發現:你不僅需要打掃房間，還需要在睡覺前關燈。如果你不關燈，你就睡不著，但如果你在打掃房間之前就關燈，你就沒法干活。
同樣，細胞在關閉應激反應之前必須清理蛋白質聚集體。如果它不關閉應激反應，細胞最終會死亡。
“聚集體不會直接殺死細胞。它們能殺死細胞，因為它們能保持光亮。”他說。“但這意味著你可以治療這些疾病，或者至少是我們發現的十幾種神經退行性疾病，這些疾病一直保持著應激反應。你用一種抑制劑來治療它們，讓它們熄燈。你不必擔心完全擺脫大的聚集體，這改變了我們對治療神經退行性疾病的看法。最重要的是，它讓這一切變得切實可行。”
在他們的論文中，Rapé和他的同事描述了他們發現的一種叫做SIFI(綜合應激反應沉默因子)的非常大的蛋白質復合物。這臺機器有兩個目的:清理聚集的蛋白質，然后關閉聚集的蛋白質引發的應激反應。由SIFI控制的應激反應被打開來處理特定的細胞內問題——蛋白質在細胞中錯誤位置的異常積累。如果SIFI的成分發生突變，細胞將積累蛋白質團塊并經歷積極的應激反應。但殺死細胞的是應激反應信號。
SIFI復合物通常會清除聚集的蛋白質。當周圍有聚集體時，SIFI從應激反應中轉移出來，信號傳導繼續進行。當聚集物被清理干凈——房間在睡覺前被清理干凈——那么SIFI就不再被轉移，它可以關閉壓力反應，”他說。“聚集體劫持了自然的壓力反應-沉默機制，干擾它，使它停滯不前。所以這就是為什么當你有聚集體時，沉默永遠不會發生，這就是為什么細胞會死亡。”
Rapé說，未來的治療可能包括使用一種藥物來關閉應激反應，并使用一種藥物來保持SIFI的開啟，以清理總的混亂。
泛素
Rapé博士同時也是K. Peter Hirth博士癌癥生物學的主席，她研究了泛素在調節人類正常和疾病過程中的作用。泛素是一種在體內無處不在的蛋白質，其目標是蛋白質的降解。2017年，他發現一種名為UBR4的蛋白質可以組裝一種特定的泛素信號，這種信號是消除細胞內聚集的蛋白質所必需的。
直到后來，其他研究人員才發現，在某些遺傳性神經變性中也發現了UBR4的突變。這一發現促使Rapé與斯坦福大學的同事合作，找出UBR4是如何導致這些疾病的。
圖2 E3連接酶SIFI在線粒體輸入應激期間保護細胞
“這是一個獨特的機會:我們有一種酶可以產生抗聚集信號，當它發生突變時，就會導致聚集性疾病，”他說。“你把這兩件事放在一起，你可以說，‘如果你弄清楚這種UBR4是如何讓細胞持續存活的，那可能就會告訴你聚集體是如何殺死細胞的。’”
他們發現，UBR4實際上是一個更大的蛋白質復合物的一部分，Rapé將其稱為SIFI，他們發現，當細胞無法將蛋白質分類到線粒體中時，就需要這種SIFI機制。這類蛋白質在細胞中錯誤的位置往往會聚集，進而導致神經變性。
“然而，令人驚訝的是，我們發現SIFI復合物的核心底物是兩種蛋白質，其中一種可以感知蛋白質何時不能進入線粒體。這種蛋白質檢測到有問題，然后激活一種激酶，關閉大多數新蛋白質的合成，作為應激反應的一部分，給細胞時間來糾正它的問題，把蛋白質帶到正確的位置。”
該激酶也通過SIFI降解。激酶是一種酶，它將磷酸基團添加到另一個分子上，在這種情況下是蛋白質，以調節細胞中的重要活動。通過幫助降解這兩種蛋白質，SIFI復合物關閉了由聚集在錯誤位置的團塊蛋白質引起的應激反應。
Rapé說:“這是我們第一次看到應激反應被一種酶(SIFI)主動關閉，這種酶恰好在神經變性過程中發生突變。”
在研究SIFI如何在適當的時間關閉壓力反應時——只有在房間被清理干凈之后——研究人員發現SIFI識別了一個短的蛋白質片段，它就像一種郵政編碼，允許蛋白質或蛋白質前體進入線粒體，在那里它們被處理。當它們被阻止進入時，它們會在細胞質中積累，但SIFI會鎖定郵政編碼以消除它們。郵政編碼看起來就像電燈開關。
他說:“當聚集體在細胞質中積累時，現在郵編仍然在細胞質中，而且那里有很多。這和你想要關閉的蛋白質中的信號是一樣的。所以它基本上把SIFI復合物從光開關轉移到混亂中。SIFI試圖首先清理混亂，它不能關燈。所以當細胞中有聚集體時，光總是亮著的。如果光總是亮著，如果壓力信號總是亮著，細胞就會死亡。這是一個問題。”
對治療和未來研究的啟示
Rapé懷疑許多神經退行性疾病特征的細胞內蛋白聚集也有類似的后果，可能阻止細胞關閉應激反應。如果是這樣的話，一種藥物可以關閉這種反應并拯救腦細胞，這一事實預示著許多潛在的神經退行性疾病的治療方法的發展。
另一種壓力反應抑制劑——2013年在加州大學舊金山分校發現的一種名為ISRIB的藥物——已經被證明可以改善小鼠的記憶力，減少與年齡相關的認知能力下降。
他說:“這意味著有可能通過控制壓力沉默，通過化學物質關閉光線，你也可以針對其他神經退行性疾病。至少，這是我們幫助這些疾病患者的另一種方式。我認為這將以最好的方式改變我們治療神經退行性疾病的方式。這就是為什么這是一個非常重要的故事，為什么我認為它非常令人興奮。”
Rapé已經是兩家初創公司Nurix Therapeutics Inc.和Lyterian Therapeutics的聯合創始人，他現在正在尋找一種療法來抑制應激反應，同時保持細胞對蛋白質聚集體的清理。
參考資料
[1] Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration
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