Nature最新研究找到新冠病毒的弱點！
摘要：由一個國際研究團隊領導的一項新研究可能會提供一些答案。在《自然》雜志在線發表的一篇論文中，他們確定了幫助Omicron躲避先前免疫的突變，并表明一種以前未被發現的病毒蛋白質：被稱為nsp6可能是這種變體較低的致病潛力或致病性的關鍵因素。
經過三年的感染、封鎖和疫苗接種，我們對導致COVID-19的SARS-CoV-2病毒有了更多了解，但我們還有很多未知的。比如，為什么有些變種比其他變種弱？為什么Omicron變異傳播得這么快，卻能讓人們少生病？新的病毒突變是使我們面臨新的風險，還是使我們更接近疫情的結束？是否有更有效的疫苗有待開發?
由一個國際研究團隊領導的一項新研究可能會提供一些答案。在《自然》雜志在線發表的一篇論文中，他們確定了幫助Omicron躲避先前免疫的突變，并表明一種以前未被發現的病毒蛋白質：被稱為nsp6可能是這種變體較低的致病潛力或致病性的關鍵因素。去年10月，一份包含該論文一些早期結果的內容曾登上國際頭條，當時一系列虛假報道曲解了該論文的發現。這項研究的資深作者，波士頓大學病毒學家Mohsan Saeed說，他們的研究可能會產生重大的積極影響，可能有助于為疫苗和治療提供新的靶點。
圖1 研究團隊發現nsp6可能是變體較低的致病潛力或致病性的關鍵因素（圖源：[1]）
BU Chobanian & Avedisian醫學院生物化學助理教授Saeed說:“這是一項重要的工作，表明刺突蛋白對Omicron的低致病性貢獻很小，而另一種蛋白質NSP6的突變起著至關重要的作用。這為我們未來的疫苗和治療提供了一個令人興奮的新概念——如果我們知道如何削弱病毒，我們就能更好地對抗它。”
該研究的合著者之一、英國皇家醫學院副教授Jonathan Li說，雖然很多研究都集中在SARS-CoV-2的刺突蛋白上，但對其其余基因組知之甚少。
“病毒基因組的非刺突部分一直未得到充分研究。像這樣的研究正在幫助我們了解病毒基因組的哪些部分影響發病機制，這是我們仍然不知道的，”Li說，他指出例如，目前還不清楚為什么Omicron BA.5亞變體輕易地擊敗BA.4版本，盡管這兩個變體共享相同的spike序列。Saeed博士的研究向我們展示了不同SARS-CoV-2基因片段對疾病嚴重程度的相對影響。這種類型的研究不僅有可能預測哪些變異可能導致新的感染浪潮，還可以確定針對COVID-19的新療法的靶點。”
Omicron的弱點
Saeed實驗室自疫情爆發以來一直在研究SARS-CoV-2，研究了從美國一名患者身上發現的第一個冠狀病毒毒株，即華盛頓或野生型分離物。當Omicron變種在2021年底出現時，很快就發現它的傳播速度比以前的變種更快。然而，Omicron也更弱，或者說是減弱——不那么致命。Saeed想知道原因。
“它引起的疾病相對不那么嚴重，”Saeed說，“Omicron有什么特別之處，造成較疾病較輕?這就是這個項目開始的原因——我們想要調查這個問題。”
在波士頓大學國家新發傳染病實驗室(NEIDL)的一個安全實驗室里，研究人員首先研究了病毒的刺突蛋白，這是一種幫助SARS-CoV-2入侵細胞并開始感染的分子，大多數疫苗也采用了這種分子。之所以關注這種突變，原因之一是科學家們已經確定，它是Omicron病毒和原始病毒之間的主要區別:大多數突變都集中在這一種蛋白質上。
Saeed說:“我們做的第一個實驗是將Omicron的刺突放入野生型病毒中。”這就產生了一種嵌合重組病毒——一種含有不同病毒基因片段的改良病毒——他們稱之為Omi-S，這是原始病毒的一種版本，含有Omicron蛋白。“我們的想法是，如果spike是Omicron病毒衰減的原因，那么Omi-S和Omicron病毒應該會引起類似的輕微疾病。”
他補充說，在某些方面，大自然為我們指明了前進的道路。
Saeed說:“Omicron引起的疾病相對較輕，大自然已經告訴我們如何削弱病毒，如何使病毒變弱。讓病毒變弱一直被科學家們用來對抗致命疾病，從小兒麻痹癥到黃熱病——早在19世紀，路易斯·巴斯德就在用較弱的病毒版本試驗減毒活疫苗。我們可以向大自然學習。如果我們能解開或解碼大自然的路徑，就能幫助我們制造疫苗。”
功能的獲得和死亡率
與巴斯德時代不同，今天的研究人員要修改任何病毒都必須遵循非常嚴格的協議。如果他們發現任何病毒變得更強而不是更弱的跡象——也就是所謂的功能增強——他們就被要求暫停研究并根除病毒，以避免更危險的病毒傳播給公眾的可能性。
“該領域的傳統是，如果你要生成嵌合病毒，你必須將它與backbone病毒進行比較。在我們的情況下，那就是華盛頓的分離株。可以這樣想：在大約30種蛋白質中，有一種來自Omicron，其他所有蛋白質都來自華盛頓分離株。”
在這種情況下，嵌合病毒被減弱，并在整個研究過程中保持這種狀態。當研究人員在培養皿中培養的細胞中比較Omicron、Washington和Omi-S時，Saeed說:“我們發現嵌合病毒比野生型病毒更弱。”
但它仍然沒有Omicron那么弱，這表明并不僅僅是刺突蛋白導致了該變體相對缺乏致病性。
“我們發現，這個蛋白對Omicron的致病能力的貢獻很小，”Saeed說。
他們還在生物工程動物模型中測試了這三種病毒變體——改造成更容易感染疾病的小鼠，結果發現了同樣的模式。
最初的病毒殺死了100%的受感染小鼠，Omi-S的死亡率為80%，所有小鼠都在與Omicron的接觸中幸存下來。當Saeed的研究團隊最初以草稿形式發布這些結果時，它們引發了一些混亂，一些主要是右翼的媒體錯誤地認為，這些百分比意味著病毒在人類中具有相同的死亡率或致死率。Saeed說，事實并非如此——這是他和他的合著者在《自然》雜志的最后一篇論文中澄清的一點。
圖2 通過流式細胞術檢測SARS-CoV-2感染細胞的門控策略（圖源：[1]）
事實上，在研究中使用的小鼠被設計成對病毒高度敏感，因此研究人員可以更快速有效地檢測其致病潛力。例如，當感染原始的華盛頓病毒株時，這些小鼠100%死亡，但人類的疾病結果卻有很大不同。據估計，感染原始病毒的患者中只有不到5%的人因此死亡。
這種病毒的Omi-S版本不僅對小鼠的致死率低于COVID首次襲擊美國時在人與人之間傳播的病毒類型，而且對嚙齒動物的致死率也很低，因為它們經過生物工程改造后更容易感染這種病毒。
“這些人工工程小鼠和人類之間的疾病表現和結果存在巨大差異，”Saeed說，他的團隊在NEIDL生物安全3級設施的生物安全柜中完成了所有工作。(為了進入他們的實驗室，完全接種疫苗的研究人員必須穿過一系列房間和互鎖的門，穿上多層防護裝備，包括類似宇航員的服裝和兜帽。)
研究較少的蛋白質
在確定了刺突蛋白不是稀釋Omicron效力的唯一因素后，研究團隊開始尋找其他可能的原因。他們最終發現了一種不同的蛋白質:NSP6。
除了刺突蛋白，SARS-CoV-2還由一堆其他分子組成，這些分子幫助它完成了“毒效”。至少有四種(包括刺突)是結構蛋白，當病毒顆粒從受感染的細胞中出來時，它們就形成了病毒顆粒。另外16種是非結構性的——它們幫助病毒復制，在被感染的細胞中創造病毒復制自身所需的環境。其中一個非結構蛋白是NSP6。Saeed說，它的工作是“促進被感染細胞中某些膜泡的形成，這些膜泡是病毒基因組擴增的工廠。”
根據《自然》雜志的論文，當他們使用一種嵌合病毒重復他們的實驗時，將Omicron的NSP6蛋白添加到Omi-S中，“我們觀察到病毒復制的強烈下降，感染動力學模仿了細胞培養中的Omicron，Omi-S 加NSP6病毒較弱。與Omi-S相比，感染小鼠肺部的支氣管感染也有所減少。
“幾個月來，該領域一直關注刺突對驅動Omicron衰減的影響。這項研究是獨特的，因為它首次確定了另一種SARS-CoV-2蛋白NSP6，除了刺突外，它還有助于Omicron的減弱，”該研究的合著者、波士頓大學喬巴尼安和阿維迪西安醫學院微生物學助理教授Florian Douam說。“雖然spike刺突在定義Omicron衰減方面仍然很重要，但其他更多未得到充分研究的SARS-CoV-2蛋白質中也發生了很多事情，而這項研究首次指出了這一點。”
Saeed說，NSP6蛋白也與炎癥有關。
“當人們感染SARS-CoV-2時，肺部會出現炎癥，導致肺炎和急性呼吸窘迫綜合征。NSP6似乎在其中發揮了作用。我認為我們的研究將真正為研究NSP6提供動力，看看它在病毒復制和隨后的肺部疾病中還有什么其他功能——它不是被大量研究的蛋白質之一。”
了解SARS-CoV-2，降低它的威脅
研究團隊很快將開始進一步研究NSP6，他們表示，最新的發現令人興奮，因為它們開辟了一條消滅COVID的新途徑。據Douam說，了解變異之間的微小遺傳差異對于提供病毒如何致病的新見解至關重要。
他說:“通過交換兩種具有不同毒性的變體之間的遺傳特征，研究人員可以確定與SARS-CoV-2致病潛力有關的關鍵成分。這項研究至關重要，不僅因為它告訴我們調節病毒毒性的元素是什么，而且還強調了這些病毒元素作為重要藥物靶標的潛力。”
參考資料：
[1] Spike and nsp6 are key determinants of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 attenuation
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