Nature最新研究找到新冠病毒的弱點(diǎn)！

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-01-13 09:26:00【大中小】

摘要：由一個(gè)國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究可能會(huì)提供一些答案。在《自然》雜志在線發(fā)表的一篇論文中，他們確定了幫助Omicron躲避先前免疫的突變，并表明一種以前未被發(fā)現(xiàn)的病毒蛋白質(zhì)：被稱為nsp6可能是這種變體較低的致病潛力或致病性的關(guān)鍵因素。

經(jīng)過(guò)三年的感染、封鎖和疫苗接種，我們對(duì)導(dǎo)致COVID-19的SARS-CoV-2病毒有了更多了解，但我們還有很多未知的。比如，為什么有些變種比其他變種弱？為什么Omicron變異傳播得這么快，卻能讓人們少生病？新的病毒突變是使我們面臨新的風(fēng)險(xiǎn)，還是使我們更接近疫情的結(jié)束？是否有更有效的疫苗有待開(kāi)發(fā)?

由一個(gè)國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究可能會(huì)提供一些答案。在《自然》雜志在線發(fā)表的一篇論文中，他們確定了幫助Omicron躲避先前免疫的突變，并表明一種以前未被發(fā)現(xiàn)的病毒蛋白質(zhì)：被稱為nsp6可能是這種變體較低的致病潛力或致病性的關(guān)鍵因素。去年10月，一份包含該論文一些早期結(jié)果的內(nèi)容曾登上國(guó)際頭條，當(dāng)時(shí)一系列虛假報(bào)道曲解了該論文的發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)研究的資深作者，波士頓大學(xué)病毒學(xué)家Mohsan Saeed說(shuō)，他們的研究可能會(huì)產(chǎn)生重大的積極影響，可能有助于為疫苗和治療提供新的靶點(diǎn)。

圖1 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)nsp6可能是變體較低的致病潛力或致病性的關(guān)鍵因素（圖源：[1]）

BU Chobanian & Avedisian醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)助理教授Saeed說(shuō):“這是一項(xiàng)重要的工作，表明刺突蛋白對(duì)Omicron的低致病性貢獻(xiàn)很小，而另一種蛋白質(zhì)NSP6的突變起著至關(guān)重要的作用。這為我們未來(lái)的疫苗和治療提供了一個(gè)令人興奮的新概念——如果我們知道如何削弱病毒，我們就能更好地對(duì)抗它。”

該研究的合著者之一、英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院副教授Jonathan Li說(shuō)，雖然很多研究都集中在SARS-CoV-2的刺突蛋白上，但對(duì)其其余基因組知之甚少。

“病毒基因組的非刺突部分一直未得到充分研究。像這樣的研究正在幫助我們了解病毒基因組的哪些部分影響發(fā)病機(jī)制，這是我們?nèi)匀徊恢赖模?rdquo;Li說(shuō)，他指出例如，目前還不清楚為什么Omicron BA.5亞變體輕易地?fù)魯A.4版本，盡管這兩個(gè)變體共享相同的spike序列。Saeed博士的研究向我們展示了不同SARS-CoV-2基因片段對(duì)疾病嚴(yán)重程度的相對(duì)影響。這種類(lèi)型的研究不僅有可能預(yù)測(cè)哪些變異可能導(dǎo)致新的感染浪潮，還可以確定針對(duì)COVID-19的新療法的靶點(diǎn)。”

Omicron的弱點(diǎn)

Saeed實(shí)驗(yàn)室自疫情爆發(fā)以來(lái)一直在研究SARS-CoV-2，研究了從美國(guó)一名患者身上發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)冠狀病毒毒株，即華盛頓或野生型分離物。當(dāng)Omicron變種在2021年底出現(xiàn)時(shí)，很快就發(fā)現(xiàn)它的傳播速度比以前的變種更快。然而，Omicron也更弱，或者說(shuō)是減弱——不那么致命。Saeed想知道原因。

“它引起的疾病相對(duì)不那么嚴(yán)重，”Saeed說(shuō)，“Omicron有什么特別之處，造成較疾病較輕?這就是這個(gè)項(xiàng)目開(kāi)始的原因——我們想要調(diào)查這個(gè)問(wèn)題。”

在波士頓大學(xué)國(guó)家新發(fā)傳染病實(shí)驗(yàn)室(NEIDL)的一個(gè)安全實(shí)驗(yàn)室里，研究人員首先研究了病毒的刺突蛋白，這是一種幫助SARS-CoV-2入侵細(xì)胞并開(kāi)始感染的分子，大多數(shù)疫苗也采用了這種分子。之所以關(guān)注這種突變，原因之一是科學(xué)家們已經(jīng)確定，它是Omicron病毒和原始病毒之間的主要區(qū)別:大多數(shù)突變都集中在這一種蛋白質(zhì)上。

Saeed說(shuō):“我們做的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)是將Omicron的刺突放入野生型病毒中。”這就產(chǎn)生了一種嵌合重組病毒——一種含有不同病毒基因片段的改良病毒——他們稱之為Omi-S，這是原始病毒的一種版本，含有Omicron蛋白。“我們的想法是，如果spike是Omicron病毒衰減的原因，那么Omi-S和Omicron病毒應(yīng)該會(huì)引起類(lèi)似的輕微疾病。”

他補(bǔ)充說(shuō)，在某些方面，大自然為我們指明了前進(jìn)的道路。

Saeed說(shuō):“Omicron引起的疾病相對(duì)較輕，大自然已經(jīng)告訴我們?nèi)绾蜗魅醪《荆绾问共《咀內(nèi)酢Ｗ尣《咀內(nèi)跻恢北豢茖W(xué)家們用來(lái)對(duì)抗致命疾病，從小兒麻痹癥到黃熱病——早在19世紀(jì)，路易斯·巴斯德就在用較弱的病毒版本試驗(yàn)減毒活疫苗。我們可以向大自然學(xué)習(xí)。如果我們能解開(kāi)或解碼大自然的路徑，就能幫助我們制造疫苗。”

功能的獲得和死亡率

與巴斯德時(shí)代不同，今天的研究人員要修改任何病毒都必須遵循非常嚴(yán)格的協(xié)議。如果他們發(fā)現(xiàn)任何病毒變得更強(qiáng)而不是更弱的跡象——也就是所謂的功能增強(qiáng)——他們就被要求暫停研究并根除病毒，以避免更危險(xiǎn)的病毒傳播給公眾的可能性。

“該領(lǐng)域的傳統(tǒng)是，如果你要生成嵌合病毒，你必須將它與backbone病毒進(jìn)行比較。在我們的情況下，那就是華盛頓的分離株。可以這樣想：在大約30種蛋白質(zhì)中，有一種來(lái)自O(shè)micron，其他所有蛋白質(zhì)都來(lái)自華盛頓分離株。”

在這種情況下，嵌合病毒被減弱，并在整個(gè)研究過(guò)程中保持這種狀態(tài)。當(dāng)研究人員在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的細(xì)胞中比較Omicron、Washington和Omi-S時(shí)，Saeed說(shuō):“我們發(fā)現(xiàn)嵌合病毒比野生型病毒更弱。”

但它仍然沒(méi)有Omicron那么弱，這表明并不僅僅是刺突蛋白導(dǎo)致了該變體相對(duì)缺乏致病性。

“我們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)蛋白對(duì)Omicron的致病能力的貢獻(xiàn)很小，”Saeed說(shuō)。

他們還在生物工程動(dòng)物模型中測(cè)試了這三種病毒變體——改造成更容易感染疾病的小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了同樣的模式。

最初的病毒殺死了100%的受感染小鼠，Omi-S的死亡率為80%，所有小鼠都在與Omicron的接觸中幸存下來(lái)。當(dāng)Saeed的研究團(tuán)隊(duì)最初以草稿形式發(fā)布這些結(jié)果時(shí)，它們引發(fā)了一些混亂，一些主要是右翼的媒體錯(cuò)誤地認(rèn)為，這些百分比意味著病毒在人類(lèi)中具有相同的死亡率或致死率。Saeed說(shuō)，事實(shí)并非如此——這是他和他的合著者在《自然》雜志的最后一篇論文中澄清的一點(diǎn)。

圖2 通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)SARS-CoV-2感染細(xì)胞的門(mén)控策略（圖源：[1]）

事實(shí)上，在研究中使用的小鼠被設(shè)計(jì)成對(duì)病毒高度敏感，因此研究人員可以更快速有效地檢測(cè)其致病潛力。例如，當(dāng)感染原始的華盛頓病毒株時(shí)，這些小鼠100%死亡，但人類(lèi)的疾病結(jié)果卻有很大不同。據(jù)估計(jì)，感染原始病毒的患者中只有不到5%的人因此死亡。

這種病毒的Omi-S版本不僅對(duì)小鼠的致死率低于COVID首次襲擊美國(guó)時(shí)在人與人之間傳播的病毒類(lèi)型，而且對(duì)嚙齒動(dòng)物的致死率也很低，因?yàn)樗鼈兘?jīng)過(guò)生物工程改造后更容易感染這種病毒。

“這些人工工程小鼠和人類(lèi)之間的疾病表現(xiàn)和結(jié)果存在巨大差異，”Saeed說(shuō)，他的團(tuán)隊(duì)在NEIDL生物安全3級(jí)設(shè)施的生物安全柜中完成了所有工作。(為了進(jìn)入他們的實(shí)驗(yàn)室，完全接種疫苗的研究人員必須穿過(guò)一系列房間和互鎖的門(mén)，穿上多層防護(hù)裝備，包括類(lèi)似宇航員的服裝和兜帽。)

研究較少的蛋白質(zhì)

在確定了刺突蛋白不是稀釋Omicron效力的唯一因素后，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始尋找其他可能的原因。他們最終發(fā)現(xiàn)了一種不同的蛋白質(zhì):NSP6。

除了刺突蛋白，SARS-CoV-2還由一堆其他分子組成，這些分子幫助它完成了“毒效”。至少有四種(包括刺突)是結(jié)構(gòu)蛋白，當(dāng)病毒顆粒從受感染的細(xì)胞中出來(lái)時(shí)，它們就形成了病毒顆粒。另外16種是非結(jié)構(gòu)性的——它們幫助病毒復(fù)制，在被感染的細(xì)胞中創(chuàng)造病毒復(fù)制自身所需的環(huán)境。其中一個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白是NSP6。Saeed說(shuō)，它的工作是“促進(jìn)被感染細(xì)胞中某些膜泡的形成，這些膜泡是病毒基因組擴(kuò)增的工廠。”

根據(jù)《自然》雜志的論文，當(dāng)他們使用一種嵌合病毒重復(fù)他們的實(shí)驗(yàn)時(shí)，將Omicron的NSP6蛋白添加到Omi-S中，“我們觀察到病毒復(fù)制的強(qiáng)烈下降，感染動(dòng)力學(xué)模仿了細(xì)胞培養(yǎng)中的Omicron，Omi-S 加NSP6病毒較弱。與Omi-S相比，感染小鼠肺部的支氣管感染也有所減少。

“幾個(gè)月來(lái)，該領(lǐng)域一直關(guān)注刺突對(duì)驅(qū)動(dòng)Omicron衰減的影響。這項(xiàng)研究是獨(dú)特的，因?yàn)樗状未_定了另一種SARS-CoV-2蛋白NSP6，除了刺突外，它還有助于Omicron的減弱，”該研究的合著者、波士頓大學(xué)喬巴尼安和阿維迪西安醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)助理教授Florian Douam說(shuō)。“雖然spike刺突在定義Omicron衰減方面仍然很重要，但其他更多未得到充分研究的SARS-CoV-2蛋白質(zhì)中也發(fā)生了很多事情，而這項(xiàng)研究首次指出了這一點(diǎn)。”

Saeed說(shuō)，NSP6蛋白也與炎癥有關(guān)。

“當(dāng)人們感染SARS-CoV-2時(shí)，肺部會(huì)出現(xiàn)炎癥，導(dǎo)致肺炎和急性呼吸窘迫綜合征。NSP6似乎在其中發(fā)揮了作用。我認(rèn)為我們的研究將真正為研究NSP6提供動(dòng)力，看看它在病毒復(fù)制和隨后的肺部疾病中還有什么其他功能——它不是被大量研究的蛋白質(zhì)之一。”

了解SARS-CoV-2，降低它的威脅

研究團(tuán)隊(duì)很快將開(kāi)始進(jìn)一步研究NSP6，他們表示，最新的發(fā)現(xiàn)令人興奮，因?yàn)樗鼈冮_(kāi)辟了一條消滅COVID的新途徑。據(jù)Douam說(shuō)，了解變異之間的微小遺傳差異對(duì)于提供病毒如何致病的新見(jiàn)解至關(guān)重要。

他說(shuō):“通過(guò)交換兩種具有不同毒性的變體之間的遺傳特征，研究人員可以確定與SARS-CoV-2致病潛力有關(guān)的關(guān)鍵成分。這項(xiàng)研究至關(guān)重要，不僅因?yàn)樗嬖V我們調(diào)節(jié)病毒毒性的元素是什么，而且還強(qiáng)調(diào)了這些病毒元素作為重要藥物靶標(biāo)的潛力。”

參考資料：

[1] Spike and nsp6 are key determinants of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 attenuation