NEJM重磅：CAR-T首次消滅實體瘤，意義非凡！

來源：奇點網作者：應雨妍人氣：-發表時間：2016-12-30 09:21:00【大中小】

一大早打開電腦，奇點糕就迎面被一個大新聞“撞了一下腰”——CAR-T療法首次在實體瘤治療中獲得了突破！奇點糕一下就心潮澎湃了有沒有！這個被CAR-T“盯上”的實體瘤還恰好是非常“難纏的”膠質母細胞瘤。

這么厲害的研究在今天發表在了臨床領域頂級期刊《新英格蘭醫學雜志》上[1]。這項研究是由希望之城（City of Hope）研究中心做的，希望之城位于美國加州，是一所頂尖的非盈利研究治療中心，也是美國國家癌癥研究中心認證的47所綜合癌癥研究中心之一。

希望之城研究中心

接受治療的是一名50歲的男性患者，他患的是復發性多灶膠質母細胞瘤，在接受了腫瘤切除、化療還有放療之后，腫瘤依然沒有離他而去，于是“走投無路”的他加入了希望之城的I期臨床研究中（臨床注冊號：NCT02208362）。研究人員通過磁共振成像（MRI）確定了患者腦內共有5個腫瘤灶，最大的一個位于右顳枕區域（tumor 1，簡稱t1，后同），剩下的兩個位于右額葉（t2、t3），兩個位于左顳葉（t4、t5）。其中t2、t3在之前接受過不完全切除，在這次的治療開始后，它們的附近又出現了兩個腫瘤（t6、t7）。

接受治療的患者Richard Grady

研究人員靶定的抗原是IL13Rα2，這是腦瘤中的一種常見受體，但同時這個靶點是首次在CAR-T研究中出現。他們采用的是腦室內注射的方法，注射點位于t1附近，第一次的治療持續了6周時間，但是情況并不樂觀，t1雖然沒有變大，但是仍然頑固地占據著位置，而t4-t7四個腫瘤灶都有了小幅的增長。更糟糕的是，患者出現了腿麻的癥狀，經MRI檢查，研究人員發現了脊柱轉移，出現了一個18mm的大腫瘤和幾個不到4mm的小腫瘤！這讓研究人員有些擔心，他們做了分析，認為CAR-T治療是起到了阻止腫瘤生長的作用的，但是只局限在了局部（t1注射點），對較遠位置的腫瘤沒有起到有效的控制。

Richard接受腦室內注射

在此基礎上，第二次治療開始了，研究人員在右側腦室進行了10次注射。注射進行了3次（實驗的第133天）后，研究人員被一個喜訊“喚醒”——患者腦內和脊柱內的所有腫瘤都變小了！緊接著，在第5次注射（第190天）后，部分腫瘤消失了，剩下一部分減小了77%。在剩下的5次注射結束后，研究人員發現，患者體內的腫瘤全都消失了！

CAR-T消滅腫瘤細胞的過程

經過MRI和PET（正電子發射斷層掃描，靈敏度和特異性更高，可在病變區的形態結構尚未呈現異常時就發現，還可鑒別腫瘤良惡性，并且可以全身成像）檢查，都沒有發現有腫瘤的跡象。而且患者在治療中幾乎沒有出現什么嚴重的副作用，這一點也很重要，要知道，就是因為CAR-T療法嚴重的神經毒性，導致JUNO公司CAR-T的II期臨床試驗中2名患者死亡，試驗也曾短暫地被FDA叫停。

患者脊柱位置轉移瘤在不同治療時間的成像示意圖

研究的通訊作者，希望之城的神經外科主任，Behnam Badie博士告訴STAT news，這個結果真的是“充滿了戲劇性”，他的父親10年前因為膠質母細胞瘤去世了，他沒有想到，用CAR-T治療膠質母細胞而且取得階段性成功的這一天會來的這么快[2]。不過不太幸運的是，當試驗往前推進，到了7.5個月（228天）的時候，研究人員在4個新的位置發現了復發。

Behnam Badie博士

唯一令人感到安慰的是，新腫瘤的出現與前7個腫瘤灶不但不相鄰，甚至可以說是相隔甚遠，這說明CAR-T療法所產生的抗體還是起到了作用的，回想起前面第一次治療效果的不理想，這個結果或許是“有跡可循”的。對于準確的復發原因，研究人員還在調查之中，不過初步的結果已經顯示，IL13Rα2的表達量減少了。

雖然，這是一個不完美的研究，但是就像研究的第一作者，Christine Brown博士說的那樣“我們的研究最令人興奮是，它證明了一個更好的治療方法是可能實現的。我們這個病人，他的腫瘤是‘具有侵略性的’、易轉移的多灶型膠質母細胞瘤，而我們看到了所有病灶的消失，包括脊柱內的，迄今為止，這是第一次。”

Christine Brown博士

對于這個“既是成功也是失敗”的結果，當然不會缺少懷疑的聲音，來自俄勒岡健康與科學大學（the Oregon Health and Sciences University）的血液腫瘤學家Vinay Prasad博士認為這可能只是“曇花一現”，他通過郵件提出了一連串的質疑：“僅僅一個患者成功了，那其他的患者呢？CAR-T療法會比其他療法更好嗎？接受CAR-T治療的患者是會活得更久還是活得更好呢？這些都是未知數，研究人員不應該太樂觀了。”

對此，紀念斯隆-凱特林癌癥中心的專門從事CAR-T治療的Jae Park博士認為，“目前我們還不能說它解決了實體瘤的問題，但它確實首次向我們證明了CAR-T治療膠質母細胞瘤的效果，也讓我們知道了CAR-T也許是能突破實體瘤這個‘底線’的。”奇點糕也認為，這是一次很有意義的嘗試，雖然它還處于一個初級階段，雖然可能是條彎路，但這也是一條“充滿了希望”的彎路。

參考資料

[1] Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569

[2] https://www.statnews.com/2016/12/28/car-t-brain-cancer/