《Neuron》科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腦力更新的生物標(biāo)志物

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-10-24 10:09:00【大中小】

摘要：加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員利用單細(xì)胞RNA測序發(fā)現(xiàn)了一種“分子指紋”，可以預(yù)測神經(jīng)元在損傷后是否會再生，這為理解和增強(qiáng)神經(jīng)元再生提供了新的見解。

神經(jīng)元是構(gòu)成我們大腦和脊髓的主要細(xì)胞，它是受傷后再生最慢的細(xì)胞之一，許多神經(jīng)元不能完全再生。雖然科學(xué)家們在理解神經(jīng)元再生方面取得了進(jìn)展，但仍不清楚為什么有些神經(jīng)元可以再生，而有些則不能。

加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員利用單細(xì)胞RNA測序(一種確定單個細(xì)胞中哪些基因被激活的方法)，發(fā)現(xiàn)了一種新的生物標(biāo)志物，可用于預(yù)測神經(jīng)元在損傷后是否會再生。他們在小鼠身上測試了他們的發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)這種生物標(biāo)志物在整個神經(jīng)系統(tǒng)和不同發(fā)育階段的神經(jīng)元中始終是可靠的。這項(xiàng)研究于2023年10月16日發(fā)表在《Neuron》雜志上。

圖1 深層scRNA測序揭示了一種廣泛應(yīng)用的再生分類器

這篇文章主要介紹了通過深度單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，研究脊髓損傷后皮質(zhì)脊髓束（CST）神經(jīng)元的再生能力。通過對再生的CST神經(jīng)元進(jìn)行高通量測序，研究人員建立了一個名為“再生分類器”（Regeneration Classifier）的預(yù)測模型，能夠預(yù)測不同神經(jīng)元類型的再生潛力。該模型可以應(yīng)用于不同發(fā)育階段或損傷后的神經(jīng)元，為研究神經(jīng)元再生提供了一種新的工具。

此外，文章還通過網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)抗氧化反應(yīng)和線粒體生物發(fā)生是再生過程中重要的生物學(xué)過程。進(jìn)一步的研究證實(shí)，抗氧化反應(yīng)基因NFE2L2（或NRF2）在CST再生中起著關(guān)鍵作用。這些發(fā)現(xiàn)揭示了抗氧化反應(yīng)在神經(jīng)元再生中的重要性，并為未來的治療提供了潛在的靶點(diǎn)。

單細(xì)胞測序的力量

加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系教授、資深作者Binhai Zheng博士說:“單細(xì)胞測序技術(shù)正在幫助我們比以往任何時候都更詳細(xì)地研究神經(jīng)元的生物學(xué)，這項(xiàng)研究確實(shí)證明了這種能力。我們在這里發(fā)現(xiàn)的可能只是基于單細(xì)胞數(shù)據(jù)的新一代復(fù)雜生物標(biāo)志物的開始。”

研究人員將重點(diǎn)放在皮質(zhì)脊髓束的神經(jīng)元上，皮質(zhì)脊髓束是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中幫助控制運(yùn)動的關(guān)鍵部分。損傷后，這些神經(jīng)元是最不可能再生軸突的，軸突是神經(jīng)元用來相互交流的細(xì)長結(jié)構(gòu)。這就是為什么大腦和脊髓的損傷是毀滅性的。“如果你的手臂或腿受傷了，這些神經(jīng)可以再生，而且通常有可能完全恢復(fù)功能，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)卻不是這樣，”第一作者Hugo Kim博士說。“從大多數(shù)大腦和脊髓損傷中恢復(fù)非常困難，因?yàn)檫@些細(xì)胞的再生能力非常有限。一旦他們走了，他們就走了。”

識別生物標(biāo)志物

研究人員使用單細(xì)胞RNA測序來分析脊髓損傷小鼠神經(jīng)元中的基因表達(dá)。他們使用現(xiàn)有的分子技術(shù)鼓勵這些神經(jīng)元再生，但最終，這只對一部分細(xì)胞起作用。這種實(shí)驗(yàn)設(shè)置允許研究人員比較再生和非再生神經(jīng)元的測序數(shù)據(jù)。

此外，通過關(guān)注相對較少數(shù)量的細(xì)胞——只有300多個——研究人員能夠非常仔細(xì)地觀察每個細(xì)胞。“就像每個人都不一樣，每個細(xì)胞都有自己獨(dú)特的生物學(xué)特性，”Zheng說。“探索細(xì)胞之間的細(xì)微差異可以告訴我們很多關(guān)于這些細(xì)胞如何工作的信息。”

利用計算機(jī)算法分析他們的測序數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的基因表達(dá)模式，可以預(yù)測單個神經(jīng)元在受傷后最終是否會再生。這種模式還包括一些以前從未涉及到神經(jīng)元再生的基因。

“這就像神經(jīng)元再生的分子指紋，”Zheng補(bǔ)充說。

圖2 通過深度單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，研究脊髓損傷后皮質(zhì)脊髓束（CST）神經(jīng)元的再生能力

驗(yàn)證再生分類器

為了驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員在26個已發(fā)表的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)集上測試了這種分子指紋，他們將其命名為再生分類器。這些數(shù)據(jù)集包括來自神經(jīng)系統(tǒng)不同部分和不同發(fā)育階段的神經(jīng)元。

研究小組發(fā)現(xiàn)，除了少數(shù)例外，再生分類器成功地預(yù)測了單個神經(jīng)元的再生潛力，并能夠重現(xiàn)以前研究中已知的趨勢，比如出生后神經(jīng)元再生急劇減少。

Zheng說:“通過對來自完全不同研究方向的許多組數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，我們發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元再生的潛在生物學(xué)基礎(chǔ)。我們需要做更多的工作來完善我們的方法，但我認(rèn)為我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種模式，可以適用于所有再生神經(jīng)元。”

雖然在小鼠身上的結(jié)果很有希望，但研究人員警告說，目前，再生分類器是一個幫助實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)科學(xué)研究人員的工具，而不是臨床患者的診斷測試。Zheng說:“在臨床環(huán)境中使用單細(xì)胞測序仍然有很多障礙，比如成本高，分析大量數(shù)據(jù)困難，最重要的是，獲取感興趣的組織。目前，我們有興趣探索如何在臨床前環(huán)境中使用再生分類器來預(yù)測新的再生療法的有效性，并幫助這些療法更接近臨床試驗(yàn)。”

參考資料

[1] Deep scRNA sequencing reveals a broadly applicable Regeneration Classifier and implicates antioxidant response in corticospinal axon regeneration