《Neuron》新生物標志物預測神經(jīng)元是否會再生
摘要：加州大學圣地亞哥分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的生物標志物，可以預測神經(jīng)元在受傷后是否會再生。這一發(fā)現(xiàn)可以幫助科學家開發(fā)脊髓損傷和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的再生療法。
神經(jīng)元是構成我們大腦和脊髓的主要細胞，它是受傷后再生最慢的細胞之一，許多神經(jīng)元不能完全再生。雖然科學家們在理解神經(jīng)元再生方面取得了進展，但仍不清楚為什么有些神經(jīng)元可以再生，而有些則不能。
加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院的研究人員利用單細胞RNA測序(一種確定單個細胞中哪些基因被激活的方法)，發(fā)現(xiàn)了一種新的生物標志物，可用于預測神經(jīng)元在損傷后是否會再生。他們在小鼠身上測試了他們的發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)這種生物標志物在整個神經(jīng)系統(tǒng)和不同發(fā)育階段的神經(jīng)元中始終是可靠的。這項研究發(fā)表在2023年10月16日的《Neuron》雜志上。
圖1 深層scRNA測序揭示了一種廣泛應用的再生分類器
要點
科學家們通過應用Garnett對深度單細胞RNA測序數(shù)據(jù)進行分類，成功開發(fā)出“再生分類器”
通過分析稀有再生的CST神經(jīng)元，揭示了神經(jīng)元再生過程中的重要差異
網(wǎng)絡分析強調了抗氧化反應和線粒體生物合成的重要性
條件性基因敲除證實了抗氧化反應主調節(jié)因子NFE2L2在CST神經(jīng)元再生中的重要作用
摘要
研究人員將重點放在皮質脊髓束的神經(jīng)元上，皮質脊髓束是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中幫助控制運動的關鍵部分。損傷后，這些神經(jīng)元是最不可能再生軸突的，軸突是神經(jīng)元用來相互交流的細長結構。這就是為什么大腦和脊髓的損傷是毀滅性的。科學家們通過深度測序技術成功揭示了神經(jīng)元再生潛力的普遍轉錄組學特征，并強調了應用這一技術推動再生生物學發(fā)展的潛力。在過去的幾十年中，科學家們一直在努力了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突再生過程。然而，盡管我們在理解軸突再生的生物學機制方面取得了顯著進展，但我們在促進臨床中重要的皮質脊髓束（CST）在脊髓損傷后的再生能力方面仍然有限。為了深入了解這種再生異質性，科學家們對PTEN和SOCS3敲除后的稀有再生CST神經(jīng)元進行了基于補丁的單細胞RNA深度測序。通過應用監(jiān)督分類算法Garnett，科學家們開發(fā)了一個“再生分類器”，該分類器可以廣泛預測不同神經(jīng)元類型在不同發(fā)育階段或損傷情況下的再生潛力。
通過網(wǎng)絡分析，科學家們發(fā)現(xiàn)抗氧化反應和線粒體生物合成在網(wǎng)絡中被高度富集。抗氧化反應是細胞應對氧化應激的重要防御機制，而線粒體生物合成是細胞能量生成的關鍵過程。這些發(fā)現(xiàn)提示我們，在神經(jīng)元再生過程中，這些過程可能發(fā)揮重要作用。
為了驗證這一觀點，科學家們通過條件性基因敲除技術刪除了抗氧化反應的主要調節(jié)因子NFE2L2。結果顯示，NFE2L2的缺失顯著降低了CST神經(jīng)元的再生能力，證實了NFE2L2在CST神經(jīng)元再生中的關鍵作用。
這些數(shù)據(jù)展示了神經(jīng)元再生過程中轉錄組學特征的普遍性，并強調了深度測序技術在揭示神經(jīng)元再生機制方面的潛力。我們的研究結果為理解神經(jīng)元再生的異質性以及開發(fā)新的再生策略提供了重要線索。
加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院神經(jīng)科學系教授、通訊作者Binhai Zheng博士說:“單細胞測序技術正在幫助我們比以往任何時候都更詳細地研究神經(jīng)元的生物學，這項研究確實證明了這種能力。我們在這里發(fā)現(xiàn)的可能只是基于單細胞數(shù)據(jù)的新一代復雜生物標志物的開始。”
“如果你的手臂或腿受傷了，這些神經(jīng)可以再生，而且通常有可能完全恢復功能，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)卻不是這樣，”Zheng實驗室的博士后、第一作者Hugo Kim博士說。“從大多數(shù)大腦和脊髓損傷中恢復非常困難，因為這些細胞的再生能力非常有限。一旦他們走了，他們就走了。”
圖2 MLKLS132P在神經(jīng)磺酰胺或Ser83抑制存在的情況下執(zhí)行細胞凋亡
研究人員使用單細胞RNA測序來分析脊髓損傷小鼠神經(jīng)元中的基因表達。他們使用現(xiàn)有的分子技術鼓勵這些神經(jīng)元再生，但最終，這只對一部分細胞起作用。這種實驗設置允許研究人員比較再生和非再生神經(jīng)元的測序數(shù)據(jù)。此外，通過關注相對較少數(shù)量的細胞——只有300多個——研究人員能夠非常仔細地觀察每個細胞。
“就像每個人都不一樣，每個細胞都有自己獨特的生物學特性，”Zheng說。“探索細胞之間的細微差異可以告訴我們很多關于這些細胞如何工作的信息。這就像神經(jīng)元再生的分子指紋。”
利用計算機算法分析他們的測序數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種獨特的基因表達模式，可以預測單個神經(jīng)元在受傷后最終是否會再生。這種模式還包括一些以前從未涉及到神經(jīng)元再生的基因。
為了驗證他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員在26個已發(fā)表的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)集上測試了這種分子指紋，他們將其命名為再生分類器。這些數(shù)據(jù)集包括來自神經(jīng)系統(tǒng)不同部分和不同發(fā)育階段的神經(jīng)元。
研究小組發(fā)現(xiàn)，除了少數(shù)例外，再生分類器成功地預測了單個神經(jīng)元的再生潛力，并能夠重現(xiàn)以前研究中已知的趨勢，比如出生后神經(jīng)元再生急劇減少。
Zheng說:“通過對來自完全不同研究方向的許多組數(shù)據(jù)的驗證，我們發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元再生的潛在生物學基礎。我們需要做更多的工作來完善我們的方法，但我認為我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種模式，可以適用于所有再生神經(jīng)元。”
雖然在小鼠身上的結果很有希望，但研究人員警告說，目前，再生分類器是一個幫助實驗室神經(jīng)科學研究人員的工具，而不是臨床患者的診斷測試。
Zheng說:“在臨床環(huán)境中使用單細胞測序仍然有很多障礙，比如成本高，分析大量數(shù)據(jù)困難，最重要的是，獲取感興趣的組織。目前，我們有興趣探索如何在臨床前環(huán)境中使用再生分類器來預測新的再生療法的有效性，并幫助這些療法更接近臨床試驗。”
參考資料
[1] Deep scRNA sequencing reveals a broadly applicable Regeneration Classifier and implicates antioxidant response in corticospinal axon regeneration
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