能夠治療白血病的“氣體”？中美科學家合作發現抗白血病耐藥的新療法
治療抵抗/耐藥是腫瘤臨床治療面臨的一個相當棘手的問題。耐藥機制的發生通常涉及到細胞代謝、增殖和氧化還原狀態等多種與腫瘤生存相關的信號通路，使得包括化療、靶向治療在內的手段大大受限。一些原本敏感的腫瘤在靶向治療一段時間后也可能因為發生新的突變而產生耐藥。因此，人們試圖尋找出不同癌癥靶點的共有的“弱點”并開發一種針對該“弱點”的單一治療方法，從而克服腫瘤治療的抵抗。
近年來，細胞活性氧類（ROS）被發現在腫瘤細胞中異常升高，并與糖酵解、氧化還原、增殖信號傳導密切相關，表明其可能正是這種共有的“弱點”。此前，研究人員已經能夠利用一種氣體放電技術低溫大氣等離子體（CAP）產生外源性ROS。CAP已被FDA批準為一種導管引導手術刀，用于常規腫瘤和神經外科手術，并在頭頸癌的臨床試驗中顯示出療效。
2021年，來自西安交通大學、美國歐道明大學和猶他大學的研究團隊發現，在耐藥的慢性髓性粒細胞白血病（CML）小鼠模型中，其開發的CAP治療方案能夠有效阻斷包括氧化還原平衡失調、糖酵解和細胞增殖在內的三種癌癥生存相關通路，因此將該方案命名為Trident CAP (Tri-CAP)。Tri-CAP還能造成CML和原始CD34+造血干細胞和祖細胞的高效率凋亡，同時卻對非惡性的對照細胞影響甚微，其在動物實驗中的良好表現也為克服白血病耐藥問題帶來了曙光。研究成果2021年12月21日刊登在最新的PNAS。
現有的ROS療法面臨的主要問題是無法確定ROS的有效濃度：ROS水平太低無法誘導細胞凋亡，太高則會激活促癌的HIF-α通路。該團隊很好地克服了這一難題，他們在氧氣含量為3%的氬氣中使用等離子體射流（速度1.9 L/min）產生ROS，電極距離細胞培養基的距離為30毫米。這種CAP方案能夠在無細胞培養基中產生極低水平的ROS，遠低于激活HIF-α通路所需的ROS水平，同時培養基的溫度、酸堿度等其他指標則幾乎未受到影響。在正常細胞、伊馬替尼耐藥的CML細胞（BCR-ABLT315I細胞）和伊馬替尼敏感的CML細胞（BCR-ABLp210細胞）中，Tri-CAP能使耐藥的細胞產生異常低水平的胞外ROS和細胞內ROS的一過性急劇升高，實現對耐藥細胞系的選擇性致死。
研究人員進一步發現，Tri-CAP激發的低水平ROS打破了細胞內的氧化還原平衡。在BCR-ABL1+細胞系中，Tri-CAP通過兩種途徑破壞氧化還原平衡：胞內過度的ROS產生和抗氧化防御減弱。相反，對照組的正常細胞在經過三次相同處理后能迅速恢復氧化還原平衡。
研究還發現，Tri-CAP還可以抑制腫瘤代謝過程中的多個關鍵靶點，并減少乳酸生產。在耐藥的BCR-ABLT315I細胞中發現，有氧糖酵解中的多個關鍵分子如PKM2、HK1、HK2和PDK1的蛋白表達水平在Tri-CAP治療后的0- 48小時內逐漸降低， HK1幾乎完全缺失。
有氧糖酵解的產物乳酸是腫瘤主要增殖通路PI3K/AKT/mTOR的激活物之一，該團隊進一步檢測了這一療法對該通路的影響，發現該通路激活的分子標志物如磷酸化的mTOR、磷酸化的AKT在耐藥的CML細胞系中表達水平大幅下降，而在敏感的CML細胞系及對照組細胞中表達增加，促使腫瘤耐藥HIF-α表達水平呈現出類似的模式。
總之，這些結果表明Tri-CAP可以優先阻斷抗耐藥CML中氧化還原穩態、糖酵解和增殖（AKT/mTOR/HIF-1α）這三種癌癥生存的關鍵途徑，首次揭示了一個之前未報道過的腫瘤治療方法。
此外，Tri-CAP還能誘導耐藥細胞發生凋亡。接受Tri-CAP處理后的CML患者的CD34+造血細胞和祖細胞顯示出高凋亡率。體內實驗也證明這些該療法治療可減少腫瘤形成，提高荷瘤小鼠的存活率。
包括放療在內的傳統ROS生成治療，通常依賴于高水平的ROS誘導癌細胞直接死亡，但同時腫瘤的生存相關通路被激活使得療效有限。相比之下，本研究巧妙地解決了這一問題，為未來的臨床研究提供了基礎。總的來說，Tri-CAP有望作為一種潛在的療法，克服和預防多種惡性腫瘤治療耐藥性。
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