新發(fā)現(xiàn)：中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)瘧疾傳播的核心調(diào)控因子

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-08-24 09:54:00【大中小】

在連續(xù)三年保持零本土瘧疾病例后，中國在去年向世界衛(wèi)生組織（WHO）申請了無瘧疾認(rèn)證，日前，WHO正式宣布中國成為全世界第40個(gè)完全消滅瘧疾的國家，也是目前最多的消滅瘧疾的國家，這無疑是一個(gè)偉大的成就。

然而，放眼全球，瘧疾仍然是全世界范圍內(nèi)的面臨的主要公共衛(wèi)生問題，每年記錄在案的瘧疾感染病例超過2億，死亡人數(shù)達(dá)40萬，其中大多數(shù)是兒童。在全球范圍內(nèi)根除瘧疾，仍然任重而道遠(yuǎn)。

瘧疾的病原體為瘧原蟲，瘧原蟲的生長需要人和按蚊兩個(gè)宿主，只有成熟的配子體才能通過按蚊傳播，所以瘧原蟲的配子生殖是瘧疾傳播的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。迄今為止，人們已經(jīng)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一些參與瘧原蟲配子生殖的重要調(diào)控因子如AP2-G, GDV1等，但是對于該過程的核心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)仍所知甚少。

2021年8月8日，同濟(jì)大學(xué)和江蘇省寄生蟲病防治研究所聯(lián)合研究，在國際期刊 Nucleic Acids Resreach上在線發(fā)表了題為“A cascade oftranscriptional repression determines sexual commitment and development inPlasmodium falciparum ”的文章，揭示了瘧疾傳播的核心調(diào)控因子。

DOI：https://hub.pubmedplus.com/10.1093/nar/gkab683

首先，研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對惡性瘧原蟲ApiAp2轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子家族（人類和嚙齒動物瘧疾寄生蟲性行為的主要調(diào)控因子）開展了系統(tǒng)的基因敲除和配子體生成能力的篩選。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一株基因敲除株P(guān)F3D7 1139300(在此命名為pfap2-g5)與親本菌株相比，pfap2-g mRNA豐度顯著增加，但配子細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重缺陷，并通過反復(fù)敲除和恢復(fù)PfAP2-G5基因水平，證實(shí)PfAP2-G5不僅是配子細(xì)胞轉(zhuǎn)化所必需的，也是配子細(xì)胞發(fā)育所必需的。

用于配子體生產(chǎn)的 ApiAP2 家族的功能篩選

隨后，研究人員對PfAP2-G5進(jìn)行了功能及機(jī)制研究，通過染色質(zhì)免疫共沉淀和差異轉(zhuǎn)錄組分析等實(shí)驗(yàn)，鑒定了PfAP2-G5的靶基因及調(diào)控機(jī)制，結(jié)果表明：PfAP2-G5可以通過與上游區(qū)域和外顯子基因體結(jié)合抑制pfap2-g（瘧原蟲性轉(zhuǎn)換關(guān)鍵基因）基因的轉(zhuǎn)錄活性，外顯子基因體與維持局部異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)有關(guān)，從而阻止性行為的發(fā)生，使瘧原蟲無法進(jìn)行性轉(zhuǎn)換，只能在體內(nèi)進(jìn)行無性復(fù)制。

PfAP2-G5抑制pfap2-g基因的轉(zhuǎn)錄活性

最后，研究人員還通過實(shí)驗(yàn)證明PfAP2-G5對早期配子細(xì)胞的發(fā)育也起著重要的作用，在瘧原蟲性轉(zhuǎn)換G0階段，PfAP2-G能夠上調(diào)PfAP2-G5以及其他靶基因，使pfap2-g5在G0階段達(dá)到最大轉(zhuǎn)錄量，促進(jìn)早期配子體的發(fā)育；但是，當(dāng)瘧原蟲發(fā)育到G1階段時(shí)，PfAP2-G5能夠聯(lián)合PfAP2-G2，迅速抑制PfAP2-G及其靶基因，而這些早期配子體發(fā)育相關(guān)基因的快速關(guān)閉是配子體成熟的關(guān)鍵。

實(shí)驗(yàn)機(jī)制圖

總之，本篇文章發(fā)現(xiàn)了PfAP2-G5在配子細(xì)胞發(fā)生中是不可缺少的。該因子通過與上游區(qū)域和外顯子基因體結(jié)合抑制pfap2-g基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而阻止性行為的發(fā)生。進(jìn)一步的分析表明，PfAP2-G5在配子細(xì)胞成熟過程中是必不可少的，并導(dǎo)致pfap2-g和一組在配子細(xì)胞發(fā)育之前被pfap2-g激活的早期配子細(xì)胞基因的下調(diào)。總的來說，本研究揭示了瘧原蟲配子細(xì)胞產(chǎn)生的級聯(lián)調(diào)控，并為阻斷傳播干預(yù)提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。