破壞單個基因可以改善CAR-T細胞免疫療法
摘要：了解破壞SUV39H1基因如何使CAR-T細胞更強大。
CAR-T細胞療法是一種強大的免疫療法，已經開始給癌癥治療帶來革命性的變化。該療法由紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(MSK)首創，涉及改造患者的T細胞，使其識別并攻擊癌細胞。然后，這些CAR(嵌合抗原受體)T細胞在實驗室中繁殖，并回饋給患者，成為持續對抗癌癥的力量。
醫學博士兼內科科學家Michel Sadelain實驗室的新研究表明，破壞CAR - T細胞中的單個基因可以使它們更有效，能夠更長時間地對抗腫瘤。
圖1 破壞SUV39H1介導的H3K9的甲基化維持CAR T細胞功能
SUV39H1基因對CAR - T細胞治療的影響
在《癌癥發現》雜志上發表的一篇論文中，研究小組證明，破壞SUV39H1基因會產生連鎖反應:它恢復了幫助維持T細胞壽命的多種基因的表達。研究人員表明，這種方法提高了CAR - T細胞對抗小鼠多種癌癥的有效性。
“如果我們可以通過破壞一個基因來幫助CAR - T細胞維持它們的功能，它就會帶來廣泛的治療益處，”Sadelain實驗室成員、該研究的第一作者之一納揚·賈恩博士說。
他解釋說，許多患者在接受CAR - T治療之前已經經歷了幾種化療。結果，他們的T細胞被耗盡并受到壓力，這使得它們難以繁殖并有效地對抗癌癥。
Jain博士說:“這種新方法需要更少的CAR - T細胞，因此可以擴大有資格接受這種治療的患者群體。”“它還可以提高CAR - T療法對每個患者的有效性。”
“通過這種新方法，CAR - T細胞延長了它們的壽命，同時保持了它們的腫瘤殺傷功能，所以我們可以使用較低的劑量來治療患者，這可能會減少一種叫做細胞因子釋放綜合征(CRS)的嚴重副作用，”Sadelain實驗室的共同第一作者趙澤國博士說。
克服T細胞衰竭在CAR - T細胞治療
隨著時間的推移，CAR - T細胞失去功能的趨勢——一種被稱為T細胞衰竭的現象——一直是治療的主要障礙。即使CAR - T細胞在短期內有效，癌癥也經常復發。這個問題在一定程度上解釋了為什么CAR - T細胞療法對實體瘤(占大多數癌癥)的療效不如對血癌的效果好。
Sadelain博士是細胞工程中心主任，他在30年前首次設計了T細胞，并一直在不斷努力改進CAR - T細胞。Sadelain團隊的早期研究表明，當T細胞中的某些基因被關閉時，T細胞就會衰竭。是什么關閉了這些基因?答案在于細胞的表觀遺傳學。
把表觀遺傳學想象成DNA上的一個調光開關——在不改變燈具的情況下降低燈光。同樣，表觀遺傳學可以在不改變DNA序列的情況下改變基因表達。
改變一個基因如何影響許多基因
許多表觀遺傳變化的發生是由于DNA在細胞核中的包裝方式。DNA鏈纏繞在線軸狀的蛋白質上，這種蛋白質被稱為組蛋白。在DNA和蛋白質緊密結合的區域，基因無法進入，也無法開啟。
研究人員注意到，SUV39H1在一定程度上調節了一些有用基因的表觀遺傳變化。這個單一基因導致其他基因被關閉。
“我們決定，與其試圖單獨改變所有這些不同基因的表達，不如專注于破壞SUV39H1，”Jain博士說。“這將使我們能夠一次微調多個基因的表達，以增強T細胞的功能。”
利用CRISPR/Cas9技術編輯SUV39H1基因的研究結果
研究人員使用基因編輯工具CRISPR/Cas9改變了人類CAR - T細胞中的SUV39H1。他們將這些修飾過的CAR - T細胞植入植入了人類白血病細胞或前列腺癌細胞的小鼠體內。對于這兩種癌癥，CAR - T細胞能夠維持它們的功能而不會耗盡，從而導致腫瘤消除。相比之下，帶有未經編輯的CAR - T細胞的小鼠無法在癌癥中存活。
“經過編輯的CAR - T細胞可以保持它們的抗癌作用，即使隨著時間的推移，我們通過將它們暴露于新的腫瘤中來反復挑戰它們，”趙博士說。“這些結果表明，suv39h1編輯的CAR - T細胞可能會減少患者的腫瘤復發。”
雖然研究人員還需要確認這種方法在人類身上的安全性，但在小鼠身上似乎沒有嚴重的副作用。生物技術公司Mnemo Therapeutics正在探索基于這項研究進行臨床試驗的可能性。
Jain博士歸功于斯隆凱特林研究所核心設施的專業知識和資源- MSK內部的基礎和轉化研究中心-使這一發現成為可能，以及MSK的表觀遺傳學研究中心和綜合基因組學操作。
“這類研究需要許多真正先進的技術，而我們無法在實驗室里自己完成，”賈恩博士說。“內部有其他專家在場，大大加快了我們的工作速度。”
這項研究得到了Mnemo Therapeutics、巴斯德魏茨曼/施維雅獎和ARC l opold Griffuel獎(均授予Sadelain博士)和MSK Core Grant P30 CA008748的支持。
參考資料
[1] Disruption of SUV39H1-mediated H3K9 methylation sustains CAR T cell function
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