《PNAS》AlphaFold2助力揭示細胞質量控制的關鍵蛋白復合物
摘要：任何一個試圖把床單整理整齊的人都會告訴你:折疊是很難的。
任何一個試圖把床單整理整齊的人都會告訴你:折疊是很難的。如果你洗衣服的方式不對，結果可能是一堆皺巴巴的、皺巴巴的織物，但是當大約7000種具有折紙般的復雜性、調節基本細胞功能的蛋白質折疊失敗時，結果可能導致從肺氣腫、囊性纖維化到阿爾茨海默病等多種嚴重疾病中的一種。幸運的是，我們的身體有一個質量控制系統，可以識別錯誤折疊的蛋白質，并將它們標記為額外的折疊工作或破壞，但是，這個質量控制過程究竟是如何起作用的，我們還不完全清楚。馬薩諸塞大學阿姆赫斯特分校(University of Massachusetts Amherst)的研究人員發現了所有行為發生的“熱點”，在我們對這種質量控制系統如何工作的理解上取得了重大飛躍。這項研究最近發表在《PNAS》上。
DNA可能是生命的主要藍圖，但它是由蛋白質組成的。雖然它們中的許多結構簡單，但在細胞的分泌途徑中必須產生大約7000種蛋白質，這些蛋白質要么分散在整個細胞中，要么分泌到細胞外空間，以執行它們的基本功能。
圖1 深入了解ER折疊的看門人UGGT與其伴侶硒蛋白SEP15之間的相互作用
這個故事始于內質網——負責正確構建數千種不同蛋白質的細胞蛋白質工廠——并涉及兩個主要參與者:一種被稱為UGGT的酶和伙伴蛋白Sep15。
資深作者Daniel Hebert(麻省大學阿姆赫斯特分校生物化學和分子生物學教授)和Lila Gierasch(麻省大學阿姆赫斯特分校生物化學和分子生物學和化學杰出教授)以及合著者Kevin Guay(麻省大學阿姆赫斯特分校分子細胞生物學項目的研究生)在之前的研究中表明，UGGT通過讀取碳水化合物標簽(稱為N-聚糖)起到了“看門人”的作用。嵌入到蛋白質中以確定蛋白質是否正確折疊。
“但還有別的東西在起作用，”主要作者Rob Williams說，他是Hebert和Gierasch實驗室的博士后研究員。“有一種獨特的蛋白質叫做‘硒蛋白’，它含有稀有元素硒。在我們體內大約20,000種不同的蛋白質中，只有25種是硒蛋白。UGGT的伙伴Sep15是一種硒蛋白。Sep15總是與UGGT聯系在一起。但直到現在，沒有人知道它在那里做什么。”
Williams和他的合著者利用一種名為AlphaFold2的人工智能模型預測，Sep15蛋白形成了一個復雜的螺旋形狀，看起來有點像接球手的手套，而這個手套與UGGT酶上的互補位點完美匹配。SEP15和UGGT結合的特定位點也是UGGT讀取N-聚糖編碼的地方，該編碼告訴它蛋白質是否正確折疊。
“基本上，”Hebert說，“我們已經找到了所有活動發生的熱點，Sep15是關鍵。”
圖2 ER中的專門質量控制系統監督糖蛋白成熟
為了驗證他們的AlphaFold2生成的預測，研究小組設計了一個實驗，使用重組DNA重組UGGT來中斷其與Sep15的結合，并且，修飾后的UGGT確實未能與Sep15形成復合物。
那么，Sep15到底在做什么呢?“有兩種可能性，我們都在跟進，”Hebert說。“要么是Sep15給了錯誤折疊的蛋白質一個糾正其形狀的機會，要么是標記了該蛋白質的破壞。”
“我們正在研究的蛋白質的復雜性允許更高形式的生命發揮作用，”Gierasch說，“但這些蛋白質的復雜性也意味著它們更容易發生錯誤折疊錯誤，如果質量控制過程失敗，錯誤折疊錯誤可能會造成災難性的后果。”
盡管仍有大量的基礎研究要做，但該團隊的研究為針對Sep15/UGGT界面的新型藥物治療奠定了基礎。“這是一個尚未開發的制藥領域，”Hebert說，“Williams的研究將我們推向了最終治療的正確方向。”
這項研究得到了美國國家普通醫學科學研究所的支持，并得到了馬薩諸塞大學阿默斯特應用生命科學研究所儀器的支持。
參考資料
[1] Insights into the interaction between UGGT, the gatekeeper of folding in the ER, and its partner, the selenoprotein SEP15
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