PNAS揭示了人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄酶的結(jié)構(gòu)

來源：生物通作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2022-07-03 10:43:00【大中小】

摘要：根據(jù)羅格斯大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄酶的晶體結(jié)構(gòu)與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶相似，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶是一種眾所周知的易處理藥物靶標(biāo)，它將有助于設(shè)計(jì)治療癌癥和其他疾病的藥物。

這項(xiàng)研究發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)上，描述了有史以來第一個(gè)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄酶的高分辨率三維結(jié)構(gòu)——特別是人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒- k (HERV-K)逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)。過去的研究發(fā)現(xiàn)，人類基因組的很大一部分是由過去病毒感染遺留下來的重復(fù)元素組成的，這些重復(fù)元素與包括癌癥在內(nèi)的一系列嚴(yán)重疾病有關(guān)。

根據(jù)這項(xiàng)研究，該結(jié)構(gòu)為RT抑制劑提供了治療機(jī)會(huì)——用于治療艾滋病毒感染或艾滋病的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，以及用于癌癥、自身免疫和神經(jīng)退行性疾病的乙肝藥物。

圖1 核苷酸類似物依賴性抑制HIV-1和HERV-K RTs的DNA聚合活性

羅格斯大學(xué)高級(jí)生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)中心(CABM)的常駐教員、生物技術(shù)公司ROME Therapeutics的科學(xué)顧問委員會(huì)成員Eddy Arnold說:“這項(xiàng)研究標(biāo)志著我們?cè)诹私鈨?nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒以及它們?nèi)绾伟邢蛑委熂膊》矫孢~出了重要的一步。”

圖2 NVP和EFV依賴性抑制HIV-1和HERV-K RTs的DNA聚合活性

羅格斯大學(xué)杰出教授、化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)理事會(huì)教授阿諾德說:“確定HIV RT的結(jié)構(gòu)特征是設(shè)計(jì)對(duì)抗這種致命病毒的新藥物的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)。”“同樣，對(duì)人類內(nèi)源性RT的更深入的研究可能會(huì)為癌癥和其他嚴(yán)重疾病的新療法鋪平道路。”

根據(jù)過去的研究，基因組中的重復(fù)元素，如HERV-K，經(jīng)常在癌癥中過度表達(dá)，并引發(fā)生物病毒模仿反應(yīng)，可以改變腫瘤的微環(huán)境。

這項(xiàng)研究由羅馬治療公司(ROME Therapeutics)的研究人員共同撰寫。該公司是一家生物技術(shù)公司，旨在通過研究黑暗基因組(Dark Genome)開發(fā)治療癌癥和自身免疫性疾病的新療法。黑暗基因組是一組巨大的未知遺傳物質(zhì)，占人類基因組的60%以上。

HERV-K RT結(jié)構(gòu)概述

羅馬首席科學(xué)官Dennis Zaller說:“在這份報(bào)告中，我們首次描述了一種內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄酶的晶體結(jié)構(gòu)，一種被稱為HERV-K RT的逆轉(zhuǎn)錄酶，并表明它與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶有顯著的相似之處，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶是一種眾所周知的可控制的藥物靶標(biāo)。”“這一成就是黑暗基因組領(lǐng)域的一個(gè)里程碑，為基于人類基因組中已建立的抗病毒靶點(diǎn)的基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)提供了機(jī)會(huì)。這項(xiàng)工作是羅馬杰出的結(jié)構(gòu)生物學(xué)團(tuán)隊(duì)和世界領(lǐng)先的晶體學(xué)家合作的結(jié)果。”

參考資料：

[1] Eric T. Baldwin, Matthias Götte, Egor P. Tchesnokov, Eddy Arnold, Margit Hagel, Charles Nichols, Pam Dossang, Marieke Lamers, Paul Wan, Stefan Steinbacher, Donna L. Romero. Human endogenous retrovirus-K (HERV-K) reverse transcriptase (RT) structure and biochemistry reveals remarkable similarities to HIV-1 RT and opportunities for HERV-K–specific inhibition. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (27) DOI: 10.1073/pnas.2200260119