《PNAS》科學家解開細胞存活之謎
摘要：新發(fā)現(xiàn)有可能提高我們對癌癥和許多其他疾病的認識。
拉霍亞免疫研究所(LJI)的研究人員終于發(fā)現(xiàn)了一種名為O-GlcNAc轉移酶(OGT)的酶在維持細胞健康中的作用。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《美國國家科學院院刊》(Proceedings of The National Academies of Sciences)上，為細胞生物學提供了至關重要的見解，并可能為重大醫(yī)學突破鋪平道路。
圖1 研究人員終于發(fā)現(xiàn)了一種名為O-GlcNAc轉移酶(OGT)的酶在維持細胞健康中的作用（圖源：[1]）
“許多疾病都與OGT功能有關，”LJI講師Xiang Li博士說，他是這項新研究的第一作者。“例如，許多研究表明，在癌癥、糖尿病和心血管疾病中，OGT功能異常。”
這項由Li領導，LJI教授Anjana Rao博士和LJI助理教授Samuel Myers博士共同領導的新研究首次表明OGT通過調節(jié)一種稱為mTOR的關鍵蛋白質來控制細胞存活。細胞依賴mTOR來維持線粒體發(fā)電站的工作。如果沒有功能性mTOR，細胞幾乎會喪失從蛋白質合成到細胞增殖的所有基本功能。mTOR功能障礙也是許多疾病的標志，這并不奇怪。
Myers解釋說:“OGT對身體的每個細胞都很重要。多虧了這項研究，我們現(xiàn)在有了一個模型，可以用于未來研究OGT每個部分的功能。”
唯一的OGT
OGT是一種叫做轉移酶的酶。這種類型的酶執(zhí)行一項稱為糖基化的工作，糖分子被添加到最近合成的蛋白質中。OGT在轉移酶中是獨特的，因為它修飾細胞內的蛋白質，而不是細胞表面的蛋白質或分泌的蛋白質。事實上，OGT的糖基化作用非常重要，如果沒有它，胚胎細胞就會死亡。但直到現(xiàn)在，科學家們還不知道原因。
正如Myers解釋的那樣，OGT的本質使得它如此難以研究。科學家通常通過培養(yǎng)缺乏酶和其他蛋白質基因的細胞來研究這些蛋白質。他們生成新的功能失調的細胞，然后調查事情是如何出錯的。
但有了OGT，這樣的實驗還沒開始就結束了。因為只有一個OGT，科學家們無法在不殺死它們需要研究的細胞的情況下刪除它或降低它的功能。“我們知道OGT對細胞存活至關重要，但20多年來我們一直不知道為什么，”Li說。
在這項新研究中，Li通過使用誘導系統(tǒng)刪除OGT基因來解決這個問題。他研究了小鼠胚胎干細胞，然后使用一種被稱為Cre的蛋白質的誘導版本刪除了OGT基因。這意味著細胞可以正常生長，直到科學家們決定激活這一過程，之后失去OGT基因的細胞開始停止增殖并死亡。
研究小組發(fā)現(xiàn)，刪除OGT基因會導致一種名為mTOR的關鍵酶的功能異常增加，這種酶調節(jié)細胞代謝。刪除OGT基因還促進了細胞中稱為線粒體氧化磷酸化的必要但潛在危險的過程。
為什么線粒體氧化磷酸化如此危險?細胞中的這一過程是允許細胞產(chǎn)生ATP(為細胞提供能量的分子)的微妙途徑的一部分。ATP可以通過糖酵解和線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生，擾亂這種平衡會對細胞產(chǎn)生毀滅性的后果。
幸運的是，OGT通過保持蛋白質合成的平穩(wěn)運行和調節(jié)細胞內氨基酸水平來保護mTOR活性和線粒體健康。重要的是，研究人員在CD8+ T細胞中發(fā)現(xiàn)了同樣的保護作用，這表明這種酶在哺乳動物細胞類型中以同樣的方式起作用，而不僅僅是在小鼠胚胎干細胞中。
研究人員來拯救
即使是缺乏OGT的功能失調細胞也不會永遠消失。科學家們能夠使用一種名為CRISPR/Cas9的新的前沿基因編輯技術來“拯救”功能失調的細胞。通過詢問小鼠胚胎干細胞中的第二個基因是否會恢復缺乏OGT的細胞的生長，Li發(fā)現(xiàn)mTOR和線粒體氧化磷酸化在缺乏OGT的細胞中過度激活，可以通過削弱它們的功能來拯救細胞。
這對于希望更多了解OGT在人體中的作用的科學家來說是個好消息。Myers說:“現(xiàn)在我們可以在保持細胞存活的同時刪除OGT基因，我們可以嘗試恢復OGT的片段，以更多地了解OGT是如何保持細胞存活的。”
Li說，他的新發(fā)現(xiàn)可能會讓研究人員進一步研究OGT的作用，并有可能找到對抗異常活動的治療靶點。“在未來，我們希望我們的研究可以幫助闡明與癌癥和其他疾病中OGT功能失調有關的問題，”Li說。
參考資料：
[1] OGT controls mammalian cell viability by regulating the proteasome/mTOR/ mitochondrial axis
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