PNAS：研究揭示導(dǎo)致糖尿病與脂肪肝產(chǎn)生的分子機(jī)制

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2020-05-25 10:21:00【大中小】

近日，由神戶(hù)大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)部OGAWA Wataru教授和HOS??OOKA Tetsuya副教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組闡明了糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）發(fā)展的潛在機(jī)制。

研究揭示導(dǎo)致糖尿病與脂肪肝產(chǎn)生的分子機(jī)制
（圖片來(lái)源：Www.pixabay.com）

NASH是一種與糖尿病相關(guān)的慢性肝病。有時(shí)會(huì)發(fā)展為更嚴(yán)重的疾病，例如肝硬化和肝癌。但是，NASH發(fā)生的機(jī)制尚不明確，沒(méi)有可用于該疾病的批準(zhǔn)藥物。

目前的研究表明，脂肪細(xì)胞中胰島素作用不足會(huì)導(dǎo)致代謝缺陷，通過(guò)FoxO1蛋白的過(guò)度活化影響整個(gè)身體，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病和NASH的發(fā)展。當(dāng)前研究揭示的途徑可以作為針對(duì)這些情況的新藥開(kāi)發(fā)的潛在目標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)已于2020年5月11日發(fā)表在美國(guó)科學(xué)雜志《PNAS》上。

胰島素是調(diào)節(jié)全身代謝的重要激素，胰島素的作用不足，通常被稱(chēng)為“胰島素抵抗”，是各種疾病發(fā)生的根本原因。本研究中，作者特異性敲除了脂肪細(xì)胞中的PDK1（一種胰島素作用所必需的蛋白質(zhì)），并構(gòu)建了相關(guān)的小鼠模型。這些小鼠出現(xiàn)了血糖調(diào)控紊亂的癥狀，并導(dǎo)致糖尿病和NASH的發(fā)展。

已知胰島素可以通過(guò)PDK1激活來(lái)抑制蛋白FoxO1的活性。因此，研究小組產(chǎn)生了僅在其脂肪細(xì)胞中缺乏FoxO1和PDK1的小鼠，以測(cè)試FoxO1的過(guò)度活化是否有助于糖尿病和NASH的發(fā)展，并發(fā)現(xiàn)這兩種情況根本沒(méi)有在小鼠中出現(xiàn)。

這些結(jié)果表明，脂肪細(xì)胞中無(wú)效的胰島素作用會(huì)通過(guò)FOXO1過(guò)度激活而引發(fā)糖尿病和NASH，最終使整個(gè)人體的胰島素抵抗性上升。

研究人員進(jìn)一步研究了FoxO1過(guò)度激活如何影響其他器官功能的機(jī)制。他們隨后發(fā)現(xiàn)FoxO1能夠增加5-脂氧合酶的量。5-脂氧合酶負(fù)責(zé)產(chǎn)生促炎性因子白三烯B4，在脂肪細(xì)胞特異性PDK1缺乏癥的小鼠中，對(duì)白三烯B4的產(chǎn)生或功能的抑制可改善糖尿病癥狀，這表明FoxO1的過(guò)度激活通過(guò)白三烯B4的活性觸發(fā)了糖尿病。該研究小組還發(fā)現(xiàn)，喂食含大量脂肪飲食的肥胖普通小鼠的脂肪組織中也會(huì)發(fā)生FoxO1的過(guò)度活化和5-脂氧合酶的上調(diào)。

這項(xiàng)研究表明，糖尿病和NASH是由于脂肪細(xì)胞中胰島素作用不足而發(fā)展的，從而導(dǎo)致FoxO1的活化過(guò)度以及隨后的白三烯B4上調(diào)。

脂肪細(xì)胞中胰島素作用不足與NASH發(fā)作之間的聯(lián)系以及胰島素控制白三烯B4產(chǎn)生的能力之間的聯(lián)系此前尚未被發(fā)現(xiàn)。

在日本，至少有300萬(wàn)患者患有NASH，但是尚無(wú)批準(zhǔn)的藥物可用于治療該疾病。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)可能為開(kāi)發(fā)針對(duì)“脂肪細(xì)胞中胰島素作用不足”的NASH藥物鋪平了道路。

資訊出處：Study reveals mechanism involved in the development of diabetes, fatty liver

原始出處：Hosooka, T., et al. (2020) The PDK1-FoxO1 signaling in adipocytes controls systemic insulin sensitivity through the 5-lipoxygenase- leukotriene B4 axis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. doi.org/10.1073/pnas.1921015117.