PNAS意外發現線粒體的更多功能：細胞可塑性
摘要：期以來，研究人員一直認為，一旦細胞開始分化，長成皮膚細胞、肝細胞或神經元，這條道路就無法改變。
長期以來，研究人員一直認為，一旦細胞開始分化，長成皮膚細胞、肝細胞或神經元，這條道路就無法改變。但在過去的二十年里，科學家們意識到這條途徑要復雜得多。現在，密歇根大學(University of Michigan)的一個研究小組以斑馬魚為模型，發現人體線粒體(細胞內為身體產生能量的細胞器)中的一個環可能允許細胞在分化的道路上后退。他們的研究結果發表在《美國國家科學院院刊》上。
圖1 人體線粒體中的一個環可能允許細胞在分化的道路上后退
“細胞的命運和分化就像一個從山上跑下來的球。這個球就是干細胞。干細胞分裂成為祖細胞，祖細胞將成為未來的皮膚、神經元、肝臟、肌肉細胞。長期以來，人們一直認為球只能從上坡跑到下坡，”密歇根大學分子、細胞和發育生物學教授、神經科學本科項目主任Cunming Duan說。
“人們也認為成人組織再生也是如此。如果你割傷了皮膚或肌肉，這個想法就是成體干細胞群在做同樣的事情。但從過去幾十年開始，研究人員已經表明，這種觀點過于簡單化了。”
Duan說，現在，研究人員了解到，細胞可以翻山倒海，變成一種不同的細胞類型，細胞也可以回到山上，變成一個前體細胞，產生更多的細胞。例如，在人類胰腺中，叫做α細胞的細胞產生一種叫做胰高血糖素的激素。胰腺中的β細胞產生激素胰島素。但是細胞可以變成細胞。
如果細胞受到壓力或損傷，它們也會去分化。例如，如果一個細胞可以去分化，成為一個前體細胞并產生更多健康的細胞。
最近的研究表明，去分化實際上并不是唯一的:如果你傷害了組織，許多完全分化的細胞可以滾回山上，Duan說。癌細胞也表現出這種可塑性，這使得治療它們的能力變得復雜。
但之前的研究了解去分化過程是在人工系統中完成的。你不能通過手術切除一部分魚的心臟，也不能切除一部分哺乳動物的肝臟來研究細胞過程。因此，Duan和他的研究小組在斑馬魚身上開發了一個模型。
在模型中，研究人員用綠色熒光蛋白標記鈣離子運輸上皮細胞，照亮這些細胞。利用這種方法，他們能夠誘導這些分化的細胞重新進入細胞周期，并可視化細胞分裂的過程，特別是放大涉及線粒體的過程。
線粒體通常被稱為細胞的“發電站”。它們產生ATP，這是一種在所有生物體細胞中攜帶能量的分子。但線粒體的作用遠不止于此，Duan說。當它們分解糖產生ATP時，它們也會產生所謂的活性氧或ROS，這是一種高活性的化學物質，會導致細胞損傷。
然而，當線粒體釋放出適量的線粒體活性氧時，它們就會起到信號分子的作用。研究小組發現，當細胞去分化和增殖被誘導時，這些細胞中ATP的產生增加，線粒體ROS水平上升。
當ROS水平上升時，細胞質中一種在細胞應激反應中起作用的酶Sgk1也會增加。然后，Sgk1從細胞質進入線粒體，在那里它使合成ATP的酶磷酸化并觸發ATP的產生。
為了測試這個循環對細胞去分化能力的影響，研究人員阻斷了這個循環中的每一步。
Duan說，“我們認為這實際上是細胞在細胞周期中倒退所必需的，在我們的系統中，如果我們敲除ATP蛋白酶，如果我們敲除Sgk1，如果我們阻斷ROS的產生，如果我們阻斷任何步驟，細胞就不能再回到細胞周期中。”
研究人員隨后檢查了活的人類乳腺癌細胞中的線粒體環，發現同樣的步驟也發生在人類乳腺癌細胞中。他們說，這表明這是一種普遍保存的機制，對大多數細胞都有用。
而癌細胞就是其中一種細胞，Duan和他的團隊希望這一發現有一天能成為目標。了解細胞的可塑性對組織再生的再生生物學很重要，但對癌癥等疾病也很重要。
“癌細胞也有這種可塑性，這被認為是我們不能輕易治療癌細胞的主要挑戰之一。如果你消滅了一個癌癥干細胞，另一個就會回來。”
接下來，Duan希望更好地了解其他細胞類型中的線粒體環，他的想法是，有朝一日，這一途徑可以成為組織再生和防止異常生長(如癌癥)的目標。
“細胞和動物比我們意識到的更有彈性。它們的可塑性更強。我們過去認為它們有點死板，線粒體在細胞中扮演的角色比我們想象的要重要得多。我們發現了一個非常復雜的途徑，它在亞細胞水平上起作用，決定了細胞的彈性和可塑性。”
這項研究的第一和第二作者是 Yingxiang Li和Chengdong，他們是Duan實驗室的兩位博士后研究員。
參考資料：
[1] ROS signaling-induced mitochondrial Sgk1 expression regulates epithelial cell renewal
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