PNAS：一種新的檢測方法有望早期發(fā)現(xiàn)帕金森病

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-01-10 10:30:00【大中小】

摘要：在帕金森氏癥(PD)的發(fā)展過程中，導(dǎo)致神經(jīng)變性的變化早在患者出現(xiàn)任何癥狀之前就發(fā)生在大腦中。但是，如果沒有一種可以檢測到這些變化的測試，就很難早期干預(yù)。

一種新的檢測方法有望早期發(fā)現(xiàn)帕金森病

布里格姆婦女醫(yī)院和威斯研究所的研究人員正在合作開發(fā)一種新方法，用于檢測和量化帕金森病及早期相關(guān)疾病的微量生物標(biāo)志物

該平臺(tái)具有創(chuàng)建早期適用分子診斷、改進(jìn)臨床試驗(yàn)和促進(jìn)藥物篩選的潛力

(波士頓)在帕金森氏癥(PD)的發(fā)展過程中，導(dǎo)致神經(jīng)變性的變化早在患者出現(xiàn)任何癥狀之前就發(fā)生在大腦中。但是，如果沒有一種可以檢測到這些變化的測試，就很難早期干預(yù)，從而更有效地減緩疾病進(jìn)展。

為了滿足這一需求，布里格姆婦女醫(yī)院的研究人員，麻省總醫(yī)院布里格姆的創(chuàng)始成員，和哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所開發(fā)了一種分子分析平臺(tái)，他們成功地應(yīng)用于患者樣本，以檢測和量化單個(gè)synuclein原纖維，synuclein的致病聚集體是PD和其他神經(jīng)退行性疾病的標(biāo)志，被稱為synucleinopathies。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》上。

圖1 用數(shù)字種子擴(kuò)增法定量α-突觸核蛋白聚集體

“這項(xiàng)工作是朝著我們的目標(biāo)邁出的重要一步，我們的目標(biāo)是開發(fā)一種方法來檢測和量化帕金森病的關(guān)鍵標(biāo)志物，幫助臨床醫(yī)生更早地識(shí)別患者，從而更有效地控制帕金森病和相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，”布里格姆病理學(xué)系的通訊作者大衛(wèi)沃爾特博士說，他是Wyss研究所的核心教員。“擁有一個(gè)我們可以量化的生物標(biāo)志物可以幫助我們確定新的候選藥物，并在疾病的早期階段在更有針對(duì)性的患者群體中測試它們的效果。”

在世界范圍內(nèi)，有超過1000萬人患有帕金森病，其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，而近幾十年來平均預(yù)期壽命也在增加。僅在美國，每年就有近9萬人被診斷患有帕金森病。迄今為止，醫(yī)生在診斷帕金森病時(shí)必須依靠神經(jīng)學(xué)檢查和患者的病史。然而，當(dāng)臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)，這種疾病已經(jīng)對(duì)大腦造成了不可逆轉(zhuǎn)的損害。目前，沒有血液或?qū)嶒?yàn)室檢測來診斷缺乏已知遺傳易感性的PD患者，這些患者約占PD患者的90%。

PD與多系統(tǒng)萎縮(MSA)和路易體癡呆——兩種結(jié)果相似的疾病——屬于一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它們的共同特點(diǎn)是:突觸核蛋白病理聚集成毒性原纖維。這些原纖維會(huì)破壞多種神經(jīng)功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。患有這些所謂的突觸核蛋白病的患者所表現(xiàn)出的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有很大的重疊，這使得不可能區(qū)分它們，以便讓患者開始使用目前可用的針對(duì)每種疾病的治療方法。重要的是，這些現(xiàn)有的治療方法都不能治療疾病的根本原因，它們只能暫時(shí)抑制患者的癥狀。

在該項(xiàng)目中，Walt的團(tuán)隊(duì)與布萊根婦女醫(yī)院的Vikram Khurana醫(yī)學(xué)博士和博士實(shí)驗(yàn)室合作，該實(shí)驗(yàn)室提供了PD和MSA患者的樣本，以及Wyss研究所的物理學(xué)家David Weitz博士和哈佛大學(xué)John A. Paulson工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院(SEAS)的實(shí)驗(yàn)室，通過研究生Rohan Thakur的重要貢獻(xiàn)，增加了他們對(duì)單個(gè)-synuclein原纖維的包覆的專業(yè)知識(shí)。研究人員設(shè)計(jì)了所謂的“數(shù)字種子擴(kuò)增試驗(yàn)”(digital SAAs)，他們用它來檢測腦組織和液體樣本中的單個(gè)突觸核蛋白原纖維。

利用微型室和免疫捕獲策略，研究人員開發(fā)了不同的診斷分析方法來檢測患者樣本中的突觸核蛋白原纖維。在dSAAs中，單個(gè)原纖維被分離到不同類型的工程微室中，然后，作為種子，生長成更大的熒光聚集體，變得容易檢測和計(jì)數(shù)。

“我們的數(shù)字SAAs展示了一項(xiàng)關(guān)鍵的技術(shù)進(jìn)步，有可能將病理性的突觸核蛋白轉(zhuǎn)化為這類神經(jīng)退行性疾病的早期生物標(biāo)志物，”沃爾特實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員、共同第一作者Tal Gilboa博士說。“但仍有工作要做。我們目前的策略在PD和MSA患者的腦組織樣本上效果很好，但它們的敏感性仍有提高的空間，以便我們能夠滿足臨床診斷測試的標(biāo)準(zhǔn)，并有望在血液和其他生物液體中檢測到突觸核蛋白原纖維。”

除了繼續(xù)優(yōu)化用于診斷應(yīng)用的檢測，未來可以區(qū)分PD, MSA和路易體癡呆患者中形成的不同的圓環(huán)-突觸核蛋白纖維結(jié)構(gòu)，Walt的團(tuán)隊(duì)還在探索平臺(tái)的藥物篩選潛力。他們表明，使用數(shù)字SAA可以精確地量化小分子抑制劑的潛力，并且該分析可以讀出不同的纖維形態(tài)。

“應(yīng)用這些檢測作為藥物發(fā)現(xiàn)工具，可以促進(jìn)尋找有希望的候選藥物，更有效地抑制纖維的形成，甚至可以幫助我們識(shí)別新的藥物靶點(diǎn)，使或刺激體內(nèi)的突觸核蛋白聚集，”沃爾特實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員佐伊·斯旺克博士說。“靈活使用這一體系可以幫助我們更好地理解如何限制總體增長。”

參考資料

[1] Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors