人為什么會得癌癥？《自然》子刊對體細(xì)胞、胚胎、精子測序發(fā)現(xiàn)重要基因！

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-10-18 13:37:00【大中小】

人體是由無數(shù)細(xì)胞構(gòu)成的，而每個細(xì)胞分裂時都需要復(fù)制基因組。在細(xì)胞分裂的過程中，DNA聚合酶按照模板鏈合成新的DNA鏈。當(dāng)然，這一過程需要保證極低的誤差率，這種低誤差率是通過基礎(chǔ)結(jié)合的保真度、聚合物的校對能力以及DNA錯配修復(fù)的監(jiān)測來保證的。在這一過程中，核酸外切酶具有校對活性，可以識別和去除錯配的堿基。

有研究報道，在一些癌癥患者體細(xì)胞中，具有POLE或POLD1核酸外切酶結(jié)構(gòu)域獲得性雜合錯義突變。這種基因缺陷直接導(dǎo)致了DNA校對功能的缺陷，從而導(dǎo)致體細(xì)胞出現(xiàn)基因突變的概率升高。

近日，《自然—遺傳學(xué)》在線發(fā)表了英國威康桑格研究所Michael R. Stratton、愛丁堡大學(xué)Ian Tomlinson等研究人員名為“Increased somatic mutation burdens in normal human cells due to defective DNA polymerases”的合作研究。該研究發(fā)現(xiàn)，DNA酶的缺陷導(dǎo)致的體細(xì)胞突變概率增加，進(jìn)而增加多種癌癥風(fēng)險。

研究人員征集了14名年齡在17至72歲之間曾經(jīng)罹患大腸腺瘤或大腸癌的患者作為研究對象，這些患者均具有POLE或POLD核酸外切酶基因缺陷。研究人員對他們的正常組織和腫瘤組織進(jìn)行了基因測序，發(fā)現(xiàn)這14名患者的突變率顯著高于正常人群數(shù)倍，并且，這種突變率的升高與腺瘤或癌組織的形成呈正相關(guān)。

同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌也是與這種基因缺陷相關(guān)的常見腫瘤。他們對比了核酸外切酶缺陷者體內(nèi)多種組織，發(fā)現(xiàn)腸隱窩和子宮內(nèi)膜的突變率顯著高于其他組織。值得注意的是，不僅是體細(xì)胞，屬于生殖細(xì)胞的精子也呈現(xiàn)極高的突變率。

那么，這些突變是否都能出現(xiàn)表型呢？當(dāng)然不是。有些突變發(fā)生在內(nèi)含子中，并不會發(fā)生表達(dá)。研究人員比較了體細(xì)胞突變在全基因組中的分布情況，發(fā)現(xiàn)這些突變主要集中在內(nèi)含子、基因間和后期復(fù)制區(qū)域。也就是說，發(fā)生在編碼區(qū)的突變只是少數(shù)。但即使僅統(tǒng)計編碼區(qū)突變率，組織之間的突變率差異仍然存在，結(jié)腸和子宮內(nèi)膜編碼區(qū)突變率遠(yuǎn)高于皮膚等組織。

總而言之，此研究表明，POLE/POLD1核酸外切酶結(jié)構(gòu)域種系突變攜帶者的多種正常細(xì)胞類型表現(xiàn)出突變特征，使體細(xì)胞SBS和ID突變率升高。這種基因缺陷導(dǎo)致的突變率升高在腸隱窩和子宮內(nèi)膜和精子中最為明顯。研究人員認(rèn)為，這種基因缺陷可能與結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有關(guān)，導(dǎo)致了家族性的癌癥傾向。