Science Advances：一種能量產生酶在治療帕金森病中的作用

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-08-23 10:08:00【大中小】

摘要：PGK1的酶在腦細胞化學能的產生中起著意想不到的關鍵作用。

根據威爾康奈爾醫學院的研究人員領導的一項臨床前研究，一種名為PGK1的酶在腦細胞化學能的產生中起著意想不到的關鍵作用。研究人員發現，增強它的活性可能有助于大腦抵抗可能導致帕金森病的能量不足。

這項研究發表在8月21日的《科學進展》雜志上，證明了PGK1是一種“限速”酶，在多巴胺神經元的輸出信號分支或軸突中產生能量，而多巴胺神經元在帕金森病中受到影響。這意味著即使是適度的提高PGK1的活性，在低燃料條件下也能對恢復神經元的能量供應產生巨大的影響——研究人員表明，這可以防止軸突功能障礙和退化，通常在帕金森病的動物模型中看到。

圖1 磷酸甘油酸激酶是帕金森病驅動的神經元代謝缺陷的核心杠桿點

“我們的研究結果表明，PGK1確實可以以我們沒有預料到的方式對帕金森病產生重大影響，我非常樂觀地認為，這一系列研究有可能產生新的帕金森病治療方法。”該研究的資深作者、威爾康奈爾醫學院生物化學三機構教授蒂莫西·瑞安博士說。

這項研究的第一作者是亞歷山德羅斯·科科托斯博士，他是瑞安實驗室的博士后研究員。

帕金森氏癥折磨著大約100萬美國人，是僅次于阿爾茨海默氏癥的第二大常見神經退行性疾病。這種疾病會襲擊產生多巴胺的關鍵神經元群，最初會削弱它們的突觸，或與其他神經元的連接點，最終導致它們死亡。這種疾病的癥狀和體征包括運動障礙、睡眠問題和最終的癡呆。目前的治療方法解決癥狀，但不能停止疾病進程。

幾十年來，各種各樣的研究都指出，帕金森氏癥是一種影響能量需求非常高的神經元的疾病，神經元能量供應不足是導致帕金森氏癥的一個因素。即便如此，研究人員仍缺乏一個與能量相關的疾病治療目標。

對PGK1的新關注源于最近的研究表明，美國食品和藥物管理局(Food and Drug administration)批準的用于治療前列腺肥大的藥物特拉唑嗪(terazosin)也能增強PGK1的能量產生活性，并在多種帕金森病動物模型中具有有益作用。然而，在這些研究中，terazosin促進PGK1活性的能力相當弱，其作用機制尚不確定。一項對人類的回顧性研究進一步證明了該藥物在增強神經保護方面的作用，該研究表明，特拉唑嗪顯著降低了患帕金森病的風險。

圖2 HEK293細胞中不同激動劑的cAMP劑量反應

“制藥公司一直懷疑這種PGK1的微弱增強能否解釋帕金森模型中的這些益處，”萊恩博士說，他也是威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medicine)麻醉學生物化學教授。

在這項新研究中，團隊通過敏感的檢測方法解決了這個問題，這些檢測方法闡明了PGK1在神經元中作為能量生產者的作用。研究人員發現，這種作用是如此重要，以至于當葡萄糖水平較低時，即使是對PGK1活性的小幅提升，比如特拉唑嗪，也足以保持軸突的功能。葡萄糖是PGK1幫助轉化為基本化學能單位的。實驗包括由已知的帕金森相關基因突變引起的低血糖情況。

研究小組還發現了一種名為DJ-1的蛋白質，它的突變導致的損傷是帕金森病的另一種已知遺傳原因。DJ-1是一種“伴侶”，被認為通過阻止有害蛋白質聚集來保護神經元。然而，研究小組發現，DJ-1作為PGK1的親密伙伴，發揮著意想不到的能量供應作用，并且確實是PGK1增強的必要條件。

瑞安博士認為，研究結果進一步證實了這樣一種理論，即由衰老、遺傳和環境因素導致的最脆弱的多巴胺神經元的能量供應不足是帕金森病的一個普遍的早期驅動因素，適度增強一種酶PGK1的活性，可能就足以扭轉這種缺陷，阻止疾病的發展。 “現在我可以說，我有信心這種酶應該是我們的目標，”瑞安博士說。“考慮到terazosin在預防人類帕金森氏癥方面的積極影響，以及這種藥物從未優化過增強PGK1的事實，考慮到新藥可能的臨床影響，與terazosin相比，可以更有效和有選擇性地增強PGK1活性，這是令人興奮的。”

參考資料

[1] Phosphoglycerate kinase is a central leverage point in Parkinson’s disease–driven neuronal metabolic deficits