Science Advances：一種能量產(chǎn)生酶在治療帕金森病中的作用

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-08-23 10:08:00【大中小】

摘要：PGK1的酶在腦細(xì)胞化學(xué)能的產(chǎn)生中起著意想不到的關(guān)鍵作用。

根據(jù)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)臨床前研究，一種名為PGK1的酶在腦細(xì)胞化學(xué)能的產(chǎn)生中起著意想不到的關(guān)鍵作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)它的活性可能有助于大腦抵抗可能導(dǎo)致帕金森病的能量不足。

這項(xiàng)研究發(fā)表在8月21日的《科學(xué)進(jìn)展》雜志上，證明了PGK1是一種“限速”酶，在多巴胺神經(jīng)元的輸出信號(hào)分支或軸突中產(chǎn)生能量，而多巴胺神經(jīng)元在帕金森病中受到影響。這意味著即使是適度的提高PGK1的活性，在低燃料條件下也能對(duì)恢復(fù)神經(jīng)元的能量供應(yīng)產(chǎn)生巨大的影響——研究人員表明，這可以防止軸突功能障礙和退化，通常在帕金森病的動(dòng)物模型中看到。

圖1 磷酸甘油酸激酶是帕金森病驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)元代謝缺陷的核心杠桿點(diǎn)

“我們的研究結(jié)果表明，PGK1確實(shí)可以以我們沒(méi)有預(yù)料到的方式對(duì)帕金森病產(chǎn)生重大影響，我非常樂(lè)觀地認(rèn)為，這一系列研究有可能產(chǎn)生新的帕金森病治療方法。”該研究的資深作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)三機(jī)構(gòu)教授蒂莫西·瑞安博士說(shuō)。

這項(xiàng)研究的第一作者是亞歷山德羅斯·科科托斯博士，他是瑞安實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員。

帕金森氏癥折磨著大約100萬(wàn)美國(guó)人，是僅次于阿爾茨海默氏癥的第二大常見(jiàn)神經(jīng)退行性疾病。這種疾病會(huì)襲擊產(chǎn)生多巴胺的關(guān)鍵神經(jīng)元群，最初會(huì)削弱它們的突觸，或與其他神經(jīng)元的連接點(diǎn)，最終導(dǎo)致它們死亡。這種疾病的癥狀和體征包括運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠問(wèn)題和最終的癡呆。目前的治療方法解決癥狀，但不能停止疾病進(jìn)程。

幾十年來(lái)，各種各樣的研究都指出，帕金森氏癥是一種影響能量需求非常高的神經(jīng)元的疾病，神經(jīng)元能量供應(yīng)不足是導(dǎo)致帕金森氏癥的一個(gè)因素。即便如此，研究人員仍缺乏一個(gè)與能量相關(guān)的疾病治療目標(biāo)。

對(duì)PGK1的新關(guān)注源于最近的研究表明，美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug administration)批準(zhǔn)的用于治療前列腺肥大的藥物特拉唑嗪(terazosin)也能增強(qiáng)PGK1的能量產(chǎn)生活性，并在多種帕金森病動(dòng)物模型中具有有益作用。然而，在這些研究中，terazosin促進(jìn)PGK1活性的能力相當(dāng)弱，其作用機(jī)制尚不確定。一項(xiàng)對(duì)人類的回顧性研究進(jìn)一步證明了該藥物在增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)方面的作用，該研究表明，特拉唑嗪顯著降低了患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 HEK293細(xì)胞中不同激動(dòng)劑的cAMP劑量反應(yīng)

“制藥公司一直懷疑這種PGK1的微弱增強(qiáng)能否解釋帕金森模型中的這些益處，”萊恩博士說(shuō)，他也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院(Weill Cornell Medicine)麻醉學(xué)生物化學(xué)教授。

在這項(xiàng)新研究中，團(tuán)隊(duì)通過(guò)敏感的檢測(cè)方法解決了這個(gè)問(wèn)題，這些檢測(cè)方法闡明了PGK1在神經(jīng)元中作為能量生產(chǎn)者的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種作用是如此重要，以至于當(dāng)葡萄糖水平較低時(shí)，即使是對(duì)PGK1活性的小幅提升，比如特拉唑嗪，也足以保持軸突的功能。葡萄糖是PGK1幫助轉(zhuǎn)化為基本化學(xué)能單位的。實(shí)驗(yàn)包括由已知的帕金森相關(guān)基因突變引起的低血糖情況。

研究小組還發(fā)現(xiàn)了一種名為DJ-1的蛋白質(zhì)，它的突變導(dǎo)致的損傷是帕金森病的另一種已知遺傳原因。DJ-1是一種“伴侶”，被認(rèn)為通過(guò)阻止有害蛋白質(zhì)聚集來(lái)保護(hù)神經(jīng)元。然而，研究小組發(fā)現(xiàn)，DJ-1作為PGK1的親密伙伴，發(fā)揮著意想不到的能量供應(yīng)作用，并且確實(shí)是PGK1增強(qiáng)的必要條件。

瑞安博士認(rèn)為，研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了這樣一種理論，即由衰老、遺傳和環(huán)境因素導(dǎo)致的最脆弱的多巴胺神經(jīng)元的能量供應(yīng)不足是帕金森病的一個(gè)普遍的早期驅(qū)動(dòng)因素，適度增強(qiáng)一種酶PGK1的活性，可能就足以扭轉(zhuǎn)這種缺陷，阻止疾病的發(fā)展。 “現(xiàn)在我可以說(shuō)，我有信心這種酶應(yīng)該是我們的目標(biāo)，”瑞安博士說(shuō)。“考慮到terazosin在預(yù)防人類帕金森氏癥方面的積極影響，以及這種藥物從未優(yōu)化過(guò)增強(qiáng)PGK1的事實(shí)，考慮到新藥可能的臨床影響，與terazosin相比，可以更有效和有選擇性地增強(qiáng)PGK1活性，這是令人興奮的。”

參考資料

[1] Phosphoglycerate kinase is a central leverage point in Parkinson’s disease–driven neuronal metabolic deficits