Science：從結構上揭示新冠病毒蛋白Nsp1關閉宿主蛋白合成機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2020-07-22 17:12:00【大中小】

在一項新的研究中，來自德國慕尼黑大學和烏爾姆大學醫學中心的研究人員確定了大流行性冠狀病毒SARS-CoV-2如何抑制受感染細胞中的蛋白合成，并且發現它有效地解除了人體先天免疫系統的武裝。相關研究結果于2020年7月17日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Structural basis for translational shutdown and immune evasion by the Nsp1 protein of SARS-CoV-2”。

新型冠狀病毒SARS-CoV-2所編碼的非結構蛋白1（Nsp1）對宿主細胞具有破壞性的作用。事實上，Nsp1是這種病毒用來確保自身在人類宿主中復制和傳播的核心武器之一。近20年前，與SARS-CoV-2存在親緣關系的SARS-CoV冠狀病毒疫情爆發后，Nsp1就已被確認為一種致病因子，在當時它被發現能抑制受感染細胞的蛋白合成。如今，在這項新的研究中，這些研究人員發現了是什么讓Nsp1如此強效。在這篇論文中，他們詳細描述了這種蛋白的作用模式。

在所有生物細胞中，合成蛋白的任務是由稱為核糖體的復雜分子機器來完成的。核糖體與作為蛋白合成藍圖的信使RNA（mRNA）相互作用，并將每個mRNA的核苷酸序列轉化為相應蛋白的氨基酸序列。這種氨基酸序列又決定了每一個蛋白的形狀和生物功能。核糖體由兩個不同的亞基組成，Nsp1與較小的40S亞基結合。在這個較小的亞基與60S亞基相互作用形成空腔之前，mRNA最初與這個較小的亞基結合，然后從所形成的的空腔中穿過。

這項新的研究發現Nsp1蛋白的一端與40S亞基相互作用的方式阻止了mRNA的結合。論文共同通訊作者、慕尼黑大學基因中心的Roland Beckmann教授和他的同事們借助高分辨率的低溫電子顯微鏡，從三維細節上展示了Nsp1如何與這個較小的核糖體亞基中的一個特定口袋緊密結合，并抑制功能性核糖體的形成。進一步的實驗顯示，Nsp1還可以與完全組裝的核糖體的特定構象狀態相互作用。

此外，論文共同通訊作者、烏爾姆大學醫院的Konstantin Sparrer及其研究團隊還能夠證實蛋白合成的關閉導致人體對病毒的主要防線之一幾乎完全崩潰。Nsp1通過抑制一個重要的信號轉導級聯反應，使得先天免疫反應失活。這些研究人員希望，所獲得的新見解將有可能讓人們找到中和這種新型冠狀病毒的方法，從而減輕它引起的呼吸道疾病的嚴重性。他們說，一種潛在的方法是開發能夠遮蓋這種病毒蛋白結合位點的分子。這應該是可行的，這是因為Nsp1結合口袋本身似乎在核糖體功能中并不具有重要作用。（生物谷 Bioon.com）