Science：鑒定出導致腦細胞死亡的罪魁禍首

來源：作者：人氣：-發表時間：2016-10-11 10:07:00【大中小】

盡管存在不同的觸發物，相同的一連串分子事件似乎導致中風、腦損傷和甚至阿爾茨海默病等神經退行性疾病中的腦細胞死亡。如今，在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學的研究人員說，他們精確地發現一種位于這一連串事件末端的蛋白，即一種通過切割細胞的DNA給予致命性打擊的蛋白。他們說，這一發現潛在地為開發預防、阻止或削弱這一過程的藥物打開新的大門。相關研究結果發表在2016年10月7日那期Science期刊上，論文標題為“A nuclease that mediates cell death induced by DNA damage and poly(ADP-ribose) polymerase-1”。

鑒定出導致腦細胞死亡的罪魁禍首

這些新的實驗是在實驗室培養的人細胞中開展的，并且是建立在約翰霍普金斯大學醫學院細胞工程研究所主任Ted Dawson博士和神經學教授Valina Dawson博士早前研究的基礎上。他們的研究團隊發現盡管存在非常不同的病因和癥狀，腦損傷、中風、阿爾茨海默病、帕金森病和罕見的致命性遺傳病亨廷頓氏舞蹈病具有相同的一種獨特的被稱作parthanatos （希臘神話中死亡的象征）的“程序性”腦細胞死亡機制，以及參與這一過程的酶PARP。

Ted Dawson說，“我不能夠過分強調一種重要的細胞死亡形式是什么；它在幾乎所有的細胞損傷類型中發揮作用。”他的研究團隊與Valina Dawson研究團隊花了幾年時間來揭示parthanatos的一連串事件和所涉及的蛋白的作用之間存在的任何關聯。

在之前的研究中，研究人員已知道當一種被稱作線粒體凋亡誘導因子（apoptosis-inducing factor, AIF）離開它通常在細胞線粒體中的位置而遷移到細胞核中時，它觸發細胞核中的基因組發生切割和導致細胞死亡。

但是他們說，AIF本身并不切割DNA。因此，當時的博士后研究員Yingfei Wang博士（如今是美國德州大學西南醫學中心助理教授）利用蛋白芯片篩選上千種人類蛋白以便發現那些與AIF發生最為強烈相互作用的蛋白。通過研究她發現的160種候選蛋白，她利用定制的被稱作小干擾RNA（siRNA）的分子在實驗室培養的人細胞中阻止這些蛋白中的每種蛋白的產生，而且是每次只阻止一種蛋白產生，以便觀察這樣做是否會阻止細胞死亡。

在這160種蛋白中，一種被稱作巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor, MIF）的蛋白經篩選后脫穎而出。Ted Dawson說，“我們發現AIF結合到MIF上，攜帶它進入細胞核，在那里，MIF切割DNA。我們認為這是parthanatos的最終執行步驟。”

研究人員還報道，他們在實驗室培養的人細胞中鑒定出阻斷MIF作用從而阻止這些細胞發生parthanatos的一些化學化合物。Ted Dawson說，他們計劃在動物體內測試這些化合物，并對它們進行修飾以便使得它們的安全性和有效性最大化。

他提醒道，盡管已知parthanatos導致很多大腦疾病中的細胞死亡，但是迄今為止，MIF切割DNA的能力僅確切性地與中風相關聯---當小鼠體內的MIF基因失去功能時，由中風導致的大腦損傷顯著性降低。他說，“我們對發現MIF是否也參與帕金森病、阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病感興趣。” 他說，如果是這樣的話，而且如果MIF的一種抑制劑在試驗中取得成功，那么它可能對治療很多疾病產生影響。

原文來源

A nuclease that mediates cell death induced by DNA damage and poly(ADP-ribose) polymerase-1