Science解答謎題：細(xì)胞分裂時(shí)如何保持細(xì)胞身份

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-11-20 16:04:00【大中小】

摘要：麻省理工學(xué)院的研究人員認(rèn)為，在每個(gè)細(xì)胞核內(nèi)，基因組的3D折疊模式?jīng)Q定了基因組的哪些部分將被這些化學(xué)修飾標(biāo)記。

人體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都含有相同的基因指令，這些指令編碼在DNA中。然而，在大約3萬個(gè)基因中，每個(gè)細(xì)胞只表達(dá)成為神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞或體內(nèi)其他數(shù)百種細(xì)胞類型中的任何一種所需的基因。

每個(gè)細(xì)胞的命運(yùn)主要由裝飾其 DNA 的蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾決定；這些修飾反過來控制哪些基因被打開或關(guān)閉。然而，當(dāng)細(xì)胞復(fù)制它們的DNA進(jìn)行分裂時(shí)，它們失去了一半的這些修飾，留下了一個(gè)問題：細(xì)胞如何保持它們應(yīng)該是哪種細(xì)胞的記憶?

然而，一些癌癥可以劫持這些途徑為自己的利益。Susanna Stroik博士和Dale Ramsden博士都是北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院和北卡羅來納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心生物化學(xué)和生物物理系的研究人員，他們拼湊出了一條鮮為人知的DNA修復(fù)途徑，稱為聚合酶θ介導(dǎo)的末端連接（TMEJ）。

麻省理工學(xué)院的一項(xiàng)新研究提出了一個(gè)理論模型，該模型有助于解釋細(xì)胞分裂時(shí)這些記憶是如何代代相傳的。研究小組認(rèn)為，在每個(gè)細(xì)胞核內(nèi)，基因組的3D折疊模式?jīng)Q定了基因組的哪些部分將被這些化學(xué)修飾標(biāo)記。細(xì)胞復(fù)制DNA后，標(biāo)記部分丟失，但3D折疊允許每個(gè)子細(xì)胞輕松恢復(fù)維持其身份所需的化學(xué)標(biāo)記。每次細(xì)胞分裂時(shí)，化學(xué)標(biāo)記允許細(xì)胞恢復(fù)其基因組的三維折疊。這樣，通過在3D折疊和標(biāo)記之間轉(zhuǎn)換記憶，記憶可以在數(shù)百次細(xì)胞分裂中保存下來。

該研究的一作、22歲的Jeremy Owen博士說：“細(xì)胞類型差異的一個(gè)關(guān)鍵方面是不同的基因被打開或關(guān)閉。將一種細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化為另一種非常困難，因?yàn)檫@些狀態(tài)非常穩(wěn)定，我們?cè)谶@項(xiàng)工作中所做的是開發(fā)一個(gè)簡(jiǎn)單的模型，突出細(xì)胞內(nèi)化學(xué)系統(tǒng)的定性特征，以及它們?nèi)绾喂ぷ鞑拍苁够虮磉_(dá)的記憶穩(wěn)定。”

麻省理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所和物理系的教授Leonid Mirny是該論文的資深作者，該論文今天發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

圖1 三維表觀遺傳記憶系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原理

保持記憶

在細(xì)胞核內(nèi)，DNA被一種叫做組蛋白的蛋白質(zhì)包裹著，形成被稱為染色質(zhì)的致密結(jié)構(gòu)。組蛋白可以顯示各種修飾，幫助控制哪些基因在給定細(xì)胞中表達(dá)。這些修飾產(chǎn)生“表觀遺傳記憶”，幫助細(xì)胞維持其細(xì)胞類型。然而，這種記憶是如何傳遞給子細(xì)胞的還是個(gè)謎。

Mirny實(shí)驗(yàn)室之前的工作表明，折疊染色體的三維結(jié)構(gòu)部分是由這些表觀遺傳修飾或標(biāo)記決定的。特別是，他們發(fā)現(xiàn)某些染色質(zhì)區(qū)域，帶有告訴細(xì)胞不要讀取特定DNA片段的標(biāo)記，相互吸引并形成稱為異染色質(zhì)的致密團(tuán)塊，細(xì)胞難以進(jìn)入。

在他們的新研究中，Mirny和他的同事想要回答這些表觀遺傳標(biāo)記是如何代代相傳的問題。他們開發(fā)了一個(gè)具有幾個(gè)標(biāo)記區(qū)域的聚合物的計(jì)算模型，并看到這些標(biāo)記區(qū)域相互坍塌，形成密集的團(tuán)塊。然后他們研究了這些標(biāo)記是如何丟失和獲得的。

當(dāng)一個(gè)細(xì)胞復(fù)制它的DNA并將其分裂成兩個(gè)子細(xì)胞時(shí)，每個(gè)拷貝得到大約一半的表觀遺傳標(biāo)記。然后，在DNA傳遞給子細(xì)胞之前，細(xì)胞需要恢復(fù)丟失的標(biāo)記，染色體折疊的方式充當(dāng)了這些剩余標(biāo)記應(yīng)該去哪里的藍(lán)圖。

這些修飾是由被稱為“reader-writer讀-寫”酶的特殊酶添加的。這些酶中的每一種都對(duì)特定的標(biāo)記有特異性，一旦它們“讀取”了現(xiàn)有的標(biāo)記，它們就會(huì)在附近的位置“寫入”額外的標(biāo)記。如果染色質(zhì)已經(jīng)折疊成三維形狀，標(biāo)記將在已經(jīng)從親本細(xì)胞遺傳了修飾的區(qū)域積累。

Owen說:“有幾條證據(jù)表明，傳播可能發(fā)生在三維空間中，這意味著如果有兩個(gè)部分在空間上彼此靠近，即使它們不是沿著DNA相鄰，那么傳播也可能從一個(gè)部分發(fā)生到另一個(gè)部分。這就是3D結(jié)構(gòu)如何影響這些標(biāo)記的傳播。”

這個(gè)過程類似于傳染病的傳播，因?yàn)橐粋€(gè)染色質(zhì)區(qū)域與其他區(qū)域的接觸越多，它就越有可能被修改，就像一個(gè)容易感染某種疾病的人，隨著接觸次數(shù)的增加，更有可能被感染一樣。在這個(gè)類比中，異染色質(zhì)密集的區(qū)域就像人們有很多社會(huì)互動(dòng)的城市，而基因組的其余部分就像人口稀少的農(nóng)村地區(qū)。

“這基本上意味著，這些痕跡將在密集區(qū)域無處不在，而在密集區(qū)域之外的任何地方都將非常稀疏。”

圖2 我們的染色質(zhì)及其在細(xì)胞周期中的動(dòng)力學(xué)模型揭示了穩(wěn)定表觀遺傳記憶的三個(gè)關(guān)鍵要素

這個(gè)新模型表明，存儲(chǔ)在折疊聚合物中的表觀遺傳記憶與存儲(chǔ)在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的記憶之間可能存在相似之處。標(biāo)記的模式可以被認(rèn)為類似于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)元之間形成的連接模式。

Mirny說:“總的來說，這表明類似于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠處理非常復(fù)雜的信息的方式，我們所描述的表觀遺傳記憶機(jī)制可能能夠處理信息，而不僅僅是存儲(chǔ)信息。”

Epigenetic erosion

雖然這個(gè)模型似乎為如何維持表觀遺傳記憶提供了一個(gè)很好的解釋，但研究人員發(fā)現(xiàn)，最終，讀寫酶的活性將導(dǎo)致整個(gè)基因組被表觀遺傳修飾所覆蓋。當(dāng)他們改變模型使酶變?nèi)鯐r(shí)，它不能覆蓋足夠的基因組，記憶在幾代細(xì)胞中丟失。

為了使模型更準(zhǔn)確地解釋表觀遺傳標(biāo)記的保存，研究人員增加了另一個(gè)因素：限制可用的讀取-寫入酶的數(shù)量。他們發(fā)現(xiàn)，如果酶的數(shù)量保持在組蛋白數(shù)量的0.1%到1%之間(這個(gè)百分比基于對(duì)這些酶的實(shí)際豐度的估計(jì))，他們的模型細(xì)胞可以準(zhǔn)確地維持它們的表觀遺傳記憶長(zhǎng)達(dá)數(shù)百代，這取決于表觀遺傳模式的復(fù)雜性。

我們已經(jīng)知道，隨著年齡的增長(zhǎng)，細(xì)胞開始失去它們的表觀遺傳記憶，研究人員現(xiàn)在計(jì)劃研究他們?cè)谶@篇論文中描述的過程是否可能在表觀遺傳侵蝕和細(xì)胞身份喪失中發(fā)揮作用。他們還計(jì)劃模擬一種叫做早衰癥的疾病，這種疾病的細(xì)胞有基因突變，導(dǎo)致異染色質(zhì)的喪失?；加羞@種疾病的人會(huì)加速衰老。

“這些突變和最終發(fā)生的表觀遺傳變化之間的機(jī)制聯(lián)系尚不清楚，使用像我們這樣的模型，其中有動(dòng)態(tài)標(biāo)記，以及聚合物動(dòng)力學(xué)，試圖解釋這一點(diǎn)，這將是很好的。”

研究人員還希望合作，通過實(shí)驗(yàn)測(cè)試他們模型的一些預(yù)測(cè)，這可以通過改變活細(xì)胞中讀寫酶的水平和測(cè)量對(duì)表觀遺傳記憶的影響來實(shí)現(xiàn)。

這項(xiàng)研究由美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所、美國(guó)國(guó)家普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所和美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)資助。

參考資料

[1] Design principles of 3D epigenetic memory systems


官網(wǎng)：www.baichuan365.com	微信服務(wù)號(hào)：iseebio	微博：seebiobiotech


商城：mall.seebio.cn	微信訂閱號(hào)：seebiotech	泉養(yǎng)堂：www.canmedo.com

下一篇：已經(jīng)是最后一篇了上一篇： Nature最新發(fā)現(xiàn)一條鮮為人知的DNA修復(fù)途徑：讓人驚嘆的協(xié)作

此文關(guān)鍵字：基因組的3D折疊模式

您的瀏覽歷史

国产精品久久久福利|国产噗嗤在线观看|人妻系列无码专区69影院|一级a性色生活片久久毛片|久久亚洲精品中文字幕一区

Science解答謎題：細(xì)胞分裂時(shí)如何保持細(xì)胞身份

相關(guān)資訊

推薦產(chǎn)品

新進(jìn)產(chǎn)品

同類文章排行

資訊文章

您的瀏覽歷史