Science：揭示天然的多反應性IgA識別微生物群機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2017-10-23 10:27:00【大中小】

免疫球蛋白A（IgA）是一種最為豐富的哺乳動物抗體類型。在穩態下，80%以上的分泌抗體的漿細胞產生IgA。IgA在腸道粘膜等屏障表面上特別豐富，在那里，它與先天性的調節物（包括粘液和抗菌肽）一道組成第一道防線。IgA被認為包被著駐留在腸道中的共生微生物群（commensal microbiota），并且抵抗腸道病原菌。IgA反應是在正常的穩態條件下發生的，而且在諸如派爾集合淋巴結（Peyer’s patches）之類的粘膜相關淋巴組織中參與T細胞依賴性的和T細胞不依賴性的分化通路。然而，盡管穩態IgA（homeostatic IgA）是大量存在的，但是它的反應特異性長期以來卻是未知的。

IgA識別微生物群機制
圖片來自Science期刊，doi:10.1126/science.aan6619

為了闡明穩態IgA的特異性和起源，來自美國芝加哥大學的研究人員對來自小鼠IgA漿細胞和不同來源的其他B細胞群體的單克隆抗體（mAb）進行無偏差地、大規模地克隆和描述。所有的抗體都與一種IgG1亞型進行重組表達，以便在不依賴于它們的單體或多聚體性質的情形下比較它們的反應性。

成組的單細胞衍生mAb是利用不同的B細胞和IgA漿細胞群體克隆出的，而且它們的微生物群反應性也通過組合使用細菌流式細胞分析技術和16S rRNA測序技術加以描述的。此外，利用酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測了mAb的多反應性（polyreactivity），即某些抗體的一種獨特的性質：它們結合到多種結構不一樣的抗原上。

從這個描述中，這些研究人員取得以下幾項發現：（1）微生物群反應性抗體和多反應性抗體在所有初始B細胞（naïve B cell）群體中天然地產生，但是在分泌IgA的漿細胞（即IgA漿細胞）中顯著地富集。

（2）來自初始B細胞和IgA漿細胞的微生物群反應性抗體和多反應性抗體對一種廣泛但又明確的微生物群亞群表現出類似的結合模式。這種亞群包括變形菌門（Proteobacteria）的很多成員，但是基本上排除了擬桿菌（Bacteroidetes）和厚壁菌（Firmicutes），即結腸中主要的細菌門。令人關注的是，之前已被證實經常是多反應性的抗流感病毒廣泛中和抗體也經常是微生物群反應性的，而且表現出類似于IgA的結合模式。因此，這些微生物群反應性模式似乎是多反應性抗體的一種通用性質。

（3）這些微生物群反應性IgA和多反應性IgA庫是通過一種基本上不依賴于T細胞的促進體細胞高頻突變的機制產生的。相反，在派爾集合淋巴結中，天然的微生物群反應性再循環初始B細胞和多反應性再循環初始B細胞經選擇后變成IgA漿細胞。盡管一些抗體隨后發生體細胞突變，但是這些突變并沒有顯著地改變它們的反應性。

（4）微生物群反應性IgA和多反應性IgA的分化是不依賴于微生物群或外源性食物抗原發生的。對無菌小鼠和喂食一種不含有抗原的食物的無菌小鼠的分析結果表明微生物群反應性IgA漿細胞和多反應性IgA漿細胞是自然出現的，即便在沒有外源性抗原的情形下，也是如此。

這些研究人員作出結論，穩態腸道IgA是天然的多反應性抗體，而且天生就是微生物群特異性的。這些數據提示著IgA盡管來自于適應性免疫系統，但是具有先天性類似的識別性質，從而可能有助于適應大量的在粘膜表面發現的動態變化的外源性微生物群和飲食抗原。

文章來源

Jeffrey J. Bunker, Steven A. Erickson, Theodore M. Flynn et al. Natural polyreactive IgA antibodies coat the intestinal microbiota. Science, 20 Oct 2017, 358(6361):eaan6619, doi:10.1126/science.aan6619