Science：免疫系統(tǒng)的遺傳變異參與了肺癌的免疫監(jiān)視
摘要：近日發(fā)現(xiàn)，肺癌風(fēng)險的差異似乎與免疫系統(tǒng)中人類白細(xì)胞抗原（HLA）區(qū)域的遺傳變異相吻合
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院、赫爾辛基大學(xué)和麻省總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員近日發(fā)現(xiàn)，肺癌風(fēng)險的差異似乎與免疫系統(tǒng)中人類白細(xì)胞抗原（HLA）區(qū)域的遺傳變異相吻合，這凸顯了免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)展過程中的重要性。
這篇題為“An immunogenetic basis for lung cancer risk”的論文于2月23日發(fā)表在《Science》雜志上。
圖1 癌癥風(fēng)險的免疫遺傳基礎(chǔ)
作者在文中寫道：“通過分析兩個大規(guī)模人群隊列的遺傳流行病學(xué)數(shù)據(jù)和多模態(tài)基因組數(shù)據(jù)，我們的研究提出了肺癌風(fēng)險的免疫遺傳學(xué)基礎(chǔ)。”他們認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)“強(qiáng)調(diào)了免疫監(jiān)視在預(yù)防肺癌中的重要性”。
研究人員利用英國生物樣本庫（UK Biobank）和芬蘭基因組計劃（FinnGen）參與者的數(shù)據(jù)，搜索了與肺癌診斷相吻合的遺傳變異，重點研究了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的HLA I類分子和II類分子，這些分子將抗原呈遞給免疫T細(xì)胞，讓T細(xì)胞識別潛在危險的入侵者。
共同通訊作者、西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的免疫療法和放射腫瘤學(xué)研究人員Robert Samstein表示：“免疫療法作為一種有效的癌癥治療方法已經(jīng)取得成功，因此免疫學(xué)和癌癥生物學(xué)緊密地交織在一起。然而，免疫遺傳學(xué)如何影響癌癥風(fēng)險，目前還知之甚少。”
“特別是肺癌，吸煙是肺癌的一個已知風(fēng)險因素，會引發(fā)損傷并激活免疫系統(tǒng)，”他談道。“我們認(rèn)為這是一個完美環(huán)境，可研究免疫遺傳學(xué)在癌癥風(fēng)險中的作用，并最終找到利用免疫系統(tǒng)來預(yù)防癌癥的方法。”
根據(jù)39萬多名UK Biobank參與者（包括2468名肺癌患者）和18萬多名FinnGen參與者（包括3480名肺癌患者）的推算HLA基因型，研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶雜合型HLA-II的個體罹患肺癌的風(fēng)險降低了。肺癌與HLA-II的關(guān)系似乎在吸煙者或曾吸煙者中尤為突出。
研究人員稱，推算的基因型得到了現(xiàn)有等位基因頻率和UK Biobank外顯子組數(shù)據(jù)的支持，并指出“HLA-II雜合度與肺癌風(fēng)險降低有關(guān)，這可能解釋了吸煙者和曾吸煙者的肺癌風(fēng)險變化”。
在精細(xì)定位和結(jié)構(gòu)分析之后，他們還對與腫瘤相鄰的正常肺組織進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序，這些組織來自接受了肺癌切除手術(shù)的19名吸煙者和8名不吸煙者。
結(jié)果顯示，肺部上皮細(xì)胞中的HLA-II功能與肺部巨噬細(xì)胞在吸煙后產(chǎn)生的促炎活性之間存在相互作用。
Samstein指出：“我們的研究表明，免疫系統(tǒng)有能力識別與癌癥有關(guān)的突變，從而表明免疫系統(tǒng)的變異是主要的癌癥風(fēng)險因素。”
他補(bǔ)充說，這些結(jié)果讓人們對免疫系統(tǒng)在預(yù)防癌癥中的作用有了更清晰的認(rèn)識，并為未來的免疫研究提供動力。此外，這些動態(tài)也有助于制定癌癥預(yù)防和篩查的策略。
例如，考慮到這些結(jié)果，研究人員認(rèn)為，與攜帶HLA-II雜合子的吸煙者相比，攜帶HLA-II純合子并有吸煙史的人可能需要更早進(jìn)行肺癌低劑量CT篩查。
接下來，研究人員計劃深入研究HLA雜合性的保護(hù)作用機(jī)制，重點將放在疾病的臨床前模型。此外，他們還打算探索非經(jīng)典CD4 T細(xì)胞和HLA II類分子在癌癥生物學(xué)中的作用，以推動癌癥緩解和治療方面的新進(jìn)展。
參考資料
[1] An immunogenetic basis for lung cancer risk
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