Science：膳食纖維+益生菌，吃對了有助抗癌，吃錯了則可能“致癌”

來源：生物探索作者：人氣：-發表時間：2021-12-28 12:48:00【大中小】

在全球范圍內，黑色素瘤是第五大常見癌癥。作為最具侵襲性的癌癥之一，黑色素瘤通過轉移或擴散到其他器官（如肝臟、肺和大腦）而致死。然而，幸運的是免疫檢查點阻斷的治療技術(ICB)徹底改變了黑色素瘤和癌癥的治療方法。

腸道微生物組群對免疫治療反應的影響已經在許多臨床前模型以及涉及人類隊列的研究中得到證實。人類腸道微生物組群是一個復雜的群落，由來自大約1000個不同細菌物種的超過10萬億個微生物細胞組成。然而，諸如膳食纖維攝入量和益生菌的食用等因素是否會通過微生物組群影響癌癥患者的免疫治療反應尚不清楚。

近日，來自得克薩斯大學和美國國立衛生研究院(NIH)的研究機構在國際知名期刊Science上發表了題為“Dietaryfiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response”的研究成果，研究表明膳食纖維和益生菌通過調節微生物組群，影響接受免疫治療的黑色素瘤患者的預后。高膳食纖維攝入可改善患者的預后，而一些市售益生菌可能對患者的預后不良。換句話說，就是接受治療的黑色素瘤患者在攝入富含膳食纖維的食物后，免疫系統更容易殺死癌細胞，從而對治療做出更好的反應。而如果食用了不合格的益生菌則可能導致相反的效果。

為了探究這個問題，研究人員首先對黑色素瘤患者的腸道(糞便)微生物組群進行了分析，并評估了他們的臨床病理特征和結果。這些患者中的大多數正在接受轉移性黑色素瘤的ICB免疫治療，最常見的是抗 PD-1免疫療法。依據放射成像評估對治療的反應，將患者分類為用藥緩解的患者（完全或部分緩解或病情穩定≥6個月）或用藥未能緩解的患者（病情穩定<6個月）。此外，部分患者被要求共同參加一項生活方式調查方案，其中包括對過去一個月內飲食習慣和益生菌補充劑使用情況的評估。

研究人員進一步證實了他們之前的研究，即與抗 PD-1免疫療法反應相關的腸道微生物分類群中，瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)和糞桿菌屬(Faecalibacterium)細菌的相對豐度更高。這兩種細菌被認為在淀粉降解和纖維發酵中具有重要的作用。

接下來，研究人員評估了晚期黑色素瘤患者中緩解組和非緩解組的腸道菌群組成。研究結果顯示，緩解組患者腸道微生物群中Ruminococcaceae菌屬的豐度顯著高于非緩解組患者。然而，研究人員并沒有觀察到緩解組與非緩解組腸道微生物群的總體組成存在顯著差異。此外，研究人員還評估了與免疫治療反應相關分類群的豐度。研究結果顯示，糞便菌群移植(FMT) +抗PD-1組合，在免疫治療難治性黑色素瘤患者中具有潛在療效。其中，相關的分類群在對FMT治療有反應的患者的標本中富集。

鑒于癌癥患者對使用益生菌補充劑增進腸道健康越來越感興趣，研究人員評估了市售益生菌的使用是否與免疫治療效果的結果相關。研究結果顯示，服用益生菌的患者與未服用的患者在無進展生存期 (PFS) 或免疫治療效果方面沒有統計學意義的差異。

由于使用益生菌補充劑的患者比例相對較高。因此，研究人員試圖在臨床前模型中進一步探究使用益生菌對免疫治療反應的影響。研究人員首先通過使用來自患者(抗PD-1免疫療法非常有效果的患者)的供體糞便，對無菌小鼠進行FMT造模。之后，用兩種商用益生菌(長雙歧桿菌或鼠李糖乳桿菌)中的一種口服給小鼠灌胃，與無菌水對照。通過培養和測序，確定了益生菌中的菌株的活性和組成。然后用鼠黑色素瘤腫瘤對小鼠進行攻擊，并用抗 PD-L1療法進行治療。研究結果顯示，接受益生菌的小鼠表現出對抗PD-L1治療的抗腫瘤反應減弱，并且與對照小鼠相比，腫瘤明顯更大。

接下來，研究人員比較了接受益生菌的小鼠與無菌水對照組的腸道微生物群。研究結果顯示，接受益生菌的小鼠的腸道微生物群多樣性與對照組相比存在差異。研究人員進一步對接受抗PD-L1治療的小鼠的腫瘤浸潤性免疫亞群的分析顯示，與對照組相比，接受益生菌的小鼠腫瘤中干擾素-γ（IFN-γ）陽性 CD8+T 細胞的頻率顯著降低。此外，接受益生菌的小鼠的腫瘤中IFN-γ CD4+T 輔助 1 (TH1) 細胞減少的趨勢也被觀察到，盡管這沒有達到統計學顯著差異。

對流式細胞儀數據的分析，證實了益生菌治療和對照組之間的免疫亞群的發現，表明益生菌治療的小鼠腫瘤微環境中細胞毒性T細胞的頻率降低。這些數據與之前發表的研究一致，這些研究表明益生菌治療的小鼠結直腸癌小鼠模型中的腫瘤發生增加。

鑒于研究人員發現的許多與抗 PD-1免疫療法反應相關的細菌在淀粉降解和纖維發酵中具有確定的作用，接下來研究人員試圖評估膳食纖維攝入對免疫治療反應的影響。研究結果顯示，有足夠膳食纖維攝入量的患者的PFS比膳食纖維攝入量不足的患者有所改善。調整臨床因素后，每日膳食纖維攝入量每增加5克，病情進展或死亡的風險就會降低30%。此外，在評估膳食纖維攝入量與ICB反應的幾率時也觀察到類似的關聯。

之后，研究人員進一步評估了膳食纖維攝入量和益生菌的使用是否可能共同影響接受 ICB 治療患者的臨床結果。研究人員評估了綜合變量的潛在附加效應，比較了四組患者—包括膳食纖維攝入不足但不使用益生菌的患者(53%)，膳食纖維攝入不足但使用益生菌的患者(19%)，膳食纖維攝入充足但不使用益生菌的患者(18%)，以及膳食纖維充足且使用益生菌的患者(10%)。研究結果顯示，各組之間的結果存在顯著差異。與所有其他組相比，攝入足夠膳食纖維且不使用益生菌的患者的PFS明顯更長。此外，膳食纖維攝入量充足且沒有使用益生菌的患者的ICB反應也觀察到了類似的正相關性。研究人員還發現，在膳食纖維攝入充足且未使用益生菌的患者中，微生物的α-多樣性及 Ruminococcaceae 菌屬和Faecalibacterium菌屬的豐度在數量上也比較高。

由于對這些發現感到好奇，研究人員接下來在臨床前黑色素瘤模型中，探究膳食纖維調節是否可以增強對ICB的治療反應。研究結果顯示，接受高纖維飲食的小鼠在接受抗PD-1治療時，與接受低纖維飲食的小鼠相比，腫瘤生長延遲。相比之下，在無菌小鼠中，高纖維飲食和低纖維飲食對抗PD-1治療的反應沒有影響，這支持了這樣的假設，即這種飲食干預對治療效果的影響是依賴微生物組群的。腸道微生物群的圖譜顯示，飼喂高纖維飼料和低纖維飼料的小鼠的群落結構存在顯著差異。

糞便代謝組學分析還顯示，在接受高纖維飲食的小鼠中，調節腸道免疫力的短鏈脂肪酸(SCFA)丙酸的水平顯著更高。通過流式細胞儀對治療小鼠的腫瘤進行免疫分析，發現在高纖維飲食的小鼠腫瘤中，CD4⁺T細胞的總體頻率(以及那些表達PD-1的細胞)顯著高于低纖維飲食的小鼠。

接下來，研究人員進行了CD45⁺腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)的RNA測序，觀察到在使用抗PD-1治療的情況下，接受高纖維飲食的小鼠腫瘤中，與T細胞激活和干擾素反應相關的基因表達明顯高于低纖維飲食的小鼠。以上研究數據表明，在小鼠黑色素瘤模型中高纖維飲食可以增強對ICB的治療反應。

為了幫助理解微生物組的復雜性，研究人員 Morgun 和 Natalia Shulzhenko 早些時候發明了一種稱為跨界網絡分析的計算機建模技術。值得注意的是，對小鼠數據的網絡分析表明，纖維發酵的瘤胃球菌科細菌可能通過影響T細胞激活的途徑以及T細胞在腫瘤中的聚集，包括誘導T細胞共刺激因子(ICOS)—表達 CD8+和CD4+T細胞，來促進纖維對抗腫瘤免疫的影響。

雖然研究結果表明，一些市售的益生菌可能對 ICB 患者預后不良，但還需要更多的研究來確定哪些益生菌實際上可能有益， Morgun說。

總之，這些研究數據具有重要意義。研究表明，膳食纖維和益生菌的攝入（通過調控腸道微生物組群），與ICB治療的不同效果具有相關性。Morgun表示，雖然不能從觀察到的患者隊列(可能存在未測量的混雜因素)中解決因果關系，但我們的臨床前模型支持這樣的假設，即膳食纖維和益生菌調節微生物群，在接受低纖維飲食的小鼠和接受益生菌的小鼠中，抗腫瘤免疫減弱在以上兩種情況下都抑制了腫瘤內 IFN-T 細胞反應。

這些研究數據為臨床試驗提供了進一步的支持：接受ICB治療的患者可以通過飲食和其它策略，調控微生物組群，改善癌癥預后。